Una nuova piccola molecola potrà inibire la proliferazione del mieloma: studio in corso

CAMBRIDGE (MA) - Constellation Pharmaceuticals ha recentemente avviato uno studio clinico di fase 1 che metterà alla prova se, come agente singolo, CPI-0610 è sicuro ed efficace come terapia anti-mieloma. La sperimentazione clinica si svolge in un diverse sedi negli Stati Uniti, ed è aperto a pazienti con mieloma multiplo che hanno recidivato dopo almeno un regime di trattamento del mieloma precedente.

CPI-0610 è una piccola molecola che inibisce bromodomain e le proteine extra-terminali (BET), che sono coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare e nella morte cellulare. Gli inibitori del Bromodomain, il modulo strutturale conservato nelle proteinedella  ​​cromatina, hanno attirato l'attenzione negli ultimi anni come potenziali trattamenti per una serie di diversi tipi di cancro, tra cui il mieloma multiplo.

La Fase 1 di studio clinico di CPI-0610 come  potenziale trattamento per il linfoma è in corso dalla scorsa estate. Trial di fase 1 nel mieloma e un altro studio di Fase 1 in pazienti con leucemie acute e sindromi mielodisplastiche sono stati aggiunti in base alla icerca preclinica che mostra comde i tumori del sangue correlati possono essere molto sensibili alla inibizione BET. In sostanza, la  piccola molecola che inibisce le proteine BET sopprime selettivamente anche altri geni, come Bcl-2, che hanno ruoli importanti nel cancro, così come alcuni geni NF-kB-dipendenti con ruoli sia nel cancro sia nelle infiammazioni e porta alla uccisione selettiva delle cellule tumorali in una vasta gamma di neoplasie ematologiche e in sottogruppi di tumori solidi. 

Kyrpolis con Revlimd e desametasone estende la sopravvivenza libera da mieloma

La combinazione di carfilzomib (Kyprolis), lenalidomide (Revlimid) e un basso dosaggio di desametasone esteso la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 8,7 mesi rispetto a lenalidomide e desametasone da soli per i pazienti con mieloma multiplo recidivato, secondo i primi risultati della fase III della sperimentazione ASPIRE. Nello studio, 792 pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno 1 precedente terapia sono stati randomizzati a lenalidomide e desametasone a basso dosaggio, con o senza il carfilzomib inibitore del proteosoma. In un'analisi ad interim, la PFS mediana era di 26,3 mesi con il carfilzomib rispetto a 17,6 mesi senza.  Il numero di eventi necessari per una completa analisi della sopravvivenza globale non è stato ancora raggiunto. Tuttavia, è stata osservata una tendenza a favore del carfilzomib. I risultati  sono coerenti con precedenti studi clinici. Amgen e la sua controllata Onyx Pharmaceuticals ha annunciato i primi risultati insieme con i piani per una regolamentazione nel 2015. Un'analisi completa dello studio è prevista entro la fine dell'anno asll’ASH Annual Meeting. 

"Nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo, i periodi di remissione si accorciano dopo ogni regime di trattamento, sottolineando la necessità di nuove opzioni. I risultati dello studio ASPIRE dimostrano che Kyprolis può estendere significativamente il tempo in cui i pazienti vivono senza progressione della malattia" ha detto Pablo J. Cagnoni, MD, presidente di Onyx Pharmaceuticals,  in un comunicato stampa. "La capacità di terapie innovative per la produzione di risposte durature potrebbe, un giorno, di trasformare questa malattia fatale in una cronica e gestibile." In questo studio, la dose massima prevista per carfilzomib era 20 mg / m 2 nei giorni 1 e 2 del primo ciclo seguita da 27 mg / m 2 per i cicli successivi. La lenalidomide e desametasone a basso dosaggio sono stati consegnati alle dosi standard. Gli eventi avversi più comuni hanno incluso neutropenia (23%), trombocitopenia (15%), anemia (15%), ipofosfatemia (13%), affaticamento (12%), iperglicemia (8 %), linfopenia (8%), iponatriemia (6%), diarrea (6%) e polmonite (6%).

 "Siamo entusiasti di questi risultati clinici e delle prospettive positive che suggeriscono per i pazienti con mieloma multiplo," ha detto Robert A. Bradway, presidente e chief executive officer di Amgen. Nel luglio 2012, carfilzomib ha ricevuto un'approvazione iniziale per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie, tra cui bortezomib e un agente immunomodulante. Tale decisione si è basata sui risultati di uno studio clinico che ha esaminato il trattamento in 266 pazienti. I dati completi dello studio ASPIRE sono stati richiesti dalla FDA come condizione per l'approvazione accelerata. Carfilzomib viene esaminato anche come monoterapia nei pazienti con recidiva di mieloma multiplo refrattario che hanno ricevuto almeno 3 precedenti terapie.