Nuova terapia anti-mieloma con un "vecchio" farmaco: BENDAMUSTINA

ROMA, 29 marzo - Con pubblicazione in Gazzetta Ufficiale, l’Agenzia italiana del farmaco ha notificato pochi mesi fa la possibilità di impiegare bendamustina in monoterapia o in associazione a bortezomib e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo recidivato in pazienti nei quali l’utilizzo di altri farmaci sia inappropriato o inadeguato.

Prima d’ora, bendamustina poteva essere usata esclusivamente in prima linea e in associazione a prednisone, in alcune particolari categorie di pazienti anziani. La recente decisione di Aifa fa seguito alla richiesta di ampliamento delle indicazioni del farmaco presentata dalla Società italiana di ematologia (Sie), in accordo con la Legge 648/96, e si basa sui dati positivi emersi da diversi studi clinici pubblicati negli ultimi anni, riguardo l’impiego di bendamustina in pazienti con mieloma multiplo: studi che ne hanno confermato la buona tollerabilità e l’efficacia, anche nei soggetti ricaduti.

“Bendamustina è un agente chemioterapico nato più di 50 anni fa ma la cui struttura rimane ancora oggi innovativa - ha spiegato Fabrizio Pane, Presidente della Sie -. Il suo doppio meccanismo d’azione, antimetabolita e alchilante, lo differenzia dai chemioterapici appartenenti alla stesso gruppo. Il farmaco è così in grado di superare il fenomeno della resistenza, che spesso rende le cellule tumorali non più responsive alle terapie, e si dimostra efficace anche in pazienti recidivati dopo più linee di trattamento. Altra importante caratteristica di bendamustina è il suo buon profilo di tollerabilità: aspetto cruciale, da valutare quando si sceglie la cura migliore per un paziente anziano, che presenta comorbidità legate all’età e/o problematiche secondarie legate alla malattia. Nel corso degli anni, diverse evidenze cliniche hanno dimostrato che questo chemioterapico può essere somministrato con sicurezza anche negli over 65 con comorbidità, tra cui l’insufficienza renale da lieve a moderata. Per tale motivi, la SIE ha accolto con entusiasmo il via libera delle Autorità regolatorie a un più ampio utilizzo di bendamustina anche nel mieloma multiplo, così come già avviene nei linfomi e nella leucemia linfatica cronica”.

“Sebbene siano disponibili nuovi farmaci per il controllo della malattia, il mieloma multiplo resta una patologia difficile da eradicare - ha commentato Massimo Offidani, Dirigente di I livello presso la Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti di Ancona -. E’ pratica comune ricorrere a diverse combinazioni farmacologiche per incrementare l’efficacia del trattamento. Solitamente molecole di nuova generazione, come bortezomib e lenalidomide, vengono impiegate insieme a chemioterapici classici. Bendamustina, in particolare, essendo contraddistinta da un ottimo profilo di tollerabilità, può essere facilmente associata ai farmaci di nuova generazione. Per questo motivo è stato condotto in Italia uno studio clinico multicentrico di fase II– continua Offidani, Investigatore Principale del trial - in cui l’associazione bendamustina, bortezomib e desametasone (BVD) è stata indagata in pazienti con mieloma multiplo recidivato dopo una o più linee di terapia. Lo studio ha dimostrato che l’associazione è ben tollerata ed efficace; oltre il 70% dei pazienti ha risposto al trattamento. La risposta complessiva è stata, inoltre, rapida e di lunga durata. Sembra che la triplice associazione possa risultare più efficace rispetto a doppie combinazioni già approvate per la cura del mieloma multiplo, pertanto l’associazione BVD dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti con mieloma multiplo recidivato in fase avanzata di malattia”.  

All'Università di CATANZARO si sperimenta un nuovo inibitore contro il mieloma

L'Università Magna Grecia di Catanzaro

CATANZARO, 20 maggio - Nel 2013 un gruppo di ricercatori guidati da Pierfrancesco Tassone, all'Università degli Studi della Magna Grecia di Catanzaro, ha scoperto che le cellule di mieloma multiplo rallentano la loro crescita se si bloccano selettivamente dei piccoli frammenti di RNA detti microRNA. I microRNA sono corte sequenze di materiale genetico che regolano l'espressione dei geni, senza codificare per alcuna proteina. Quando alcuni di questi microRNA, in particolare il miR-221 associato al mieloma multiplo, sono alterati, smettono di funzionare correttamente o funzionano in eccesso, causando uno squilibrio nella cellula che porta allo sviluppo del tumore. I ricercatori hanno osservato che l'inibizione di miR-221 bloccava la crescita tumorale. Da allora il gruppo coordinato da Tassone ha continuato a lavorare su questa scoperta, grazie anche al sostegno del Programma AIRC di Oncologia clinica molecolare, studiando l'azione di un nuovo inibitore di miR-221 in topi trapiantati con mieloma multiplo di pazienti umani. Lo scopo era valutare l'attività antitumorale somministrando il farmaco per via intraperitoneale o endovenosa. I risultati, pubblicati sulla rivista PLoS One, sono stati decisamente positivi. Oltre a un'efficace azione antitumorale, Tassone e colleghi hanno anche riscontrato l'assenza di effetti tossici sui vari organi dei topi utilizzati nella sperimentazione. Un altro promettente passo avanti nello sviluppo di nuove e più mirate terapie contro il mieloma multiplo.

MIELOMA recidivato: Kyrpolis meglio di Velcade

I primi risultati di un grande, spettacolare studio clinico su pazienti recidivati affetti da mieloma trattati con alte dosi di Kyprolis e desametasone ha registrato due volte la sopravvivenza libera da progressione rispetto ai pazienti recidivati trattati con Velcade e desametasone. Ricordiamo che Kyprolis è un inibitore del proteasoma di nuova generazione e si lega irreversibilmente al proteasoma 20S, responsabile della degradazione di svariate proteine cellulari, inibendone l'attività chimotripsino-simile. L'inibizione della proteolisi mediata dal proteasoma porta a un accumulo di proteine poliubiquinate, che può condurre a sua volta a un arresto del ciclo cellulare, all'induzione dell'apoptosi e all'inibizione della crescita tumorale.

Il farmaco appartiene alla stessa classe del Velcade; rispetto a quest'ultimo, tuttavia, carfilzomib dovrebbe essere più specifico e avere quindi un miglior profilo di tollerabilità.

La sopravvivenza mediana libera da progressione nel trial di fase 3 è stato di 18,7 mesi nei pazienti  trattati con alte dosi di Kyprolis (carfilzomib) e desametasone(Decadron), rispetto ai 9,4 mesi nei pazienti trattati con Velcade (bortezomib) e desametasone.

I risultati del cosiddetto processo "ENDEAVOR" sono stati annunciati in un  comunicato stampa emesso da Amgen, la società filiale di Onyx Pharmaceuticals che  commercializza Kyprolis negli Stati Uniti

I risultati vengono rilasciati sulla scia di pubblicazioni di quest’anno sui risultati positivi di un altro studio importante su Kyprolis, noto come studio ASPIRE dove la combinazione di Kyprolis, Revlimid (lenalidomide) e desametasone ha notevolmente migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti affetti da mieloma recidivo rispetto Revlimid e desametasone da soli.

I risultati annunciati da ENDEAVOR, in combinazione con i risultati dello studio ASPIRE, fanno ”pendere la bilancia a favore di Kyprolis" nel confronto tra il farmaco Amgen e Velcade, ha detto lo specialista in mieloma dottor Prashant Kapoor della Mayo Clinic a The Beacon. Altri specialisti di mieloma consultati sui risultati di ENDEAVOR hanno dichiarati di essere rimasti colpiti dalla performance di Kyprolis.

Avvertenze nell'interpretazione dei risultati di prova

Vi sono, tuttavia, almeno due questioni relative allo studio ENDEAVOR che ostacolano le conclusioni circa l'efficacia relativa di Kyprolis e Velcade nell’uso giorno per giorno.

In primo luogo, i pazienti potevano partecipare alla sperimentazione ENDEAVOR se fossero stati trattati in precedenza con Velcade o Kyprolis.

In pratica, tale requisito di ammissibilità significa che molti più pazienti nello studio erano stati precedentemente trattati con Velcade piuttosto che con Kyprolis. Velcade è prontamente disponibile nella maggior parte, se non in tutti, i paesi in cui è stato condotto il processo ENDEAVOR, e il farmaco è spesso utilizzato come terapia di prima linea. Kyprolis è disponibile solo partecipando in uno studio clinico in molti paesi diversi dagli Stati Uniti

I pazienti che sono stati trattati in precedenza con qualsiasi terapia antimieloma - che si tratti di Velcade, Kyprolis, o qualche altra droga - tendono a non rispondere al ri-trattamento con lo stesso farmaco rispetto ai pazienti che non sono mai stati trattati con il farmaco.

Il secondo problema con lo studio è che la dose Kyprolis nel processo è stato di due volte quella approvata dalla FDA. Specialisti del mieloma sono sempre più sperimentando con dosi Kyprolis superiori a quella approvata. Tuttavia, nella pratica giorno per giorno, il dosaggio più vicino alla dose approvata è probabilmente ilpiù comune.

Poiché la risposta al trattamento tende ad essere correlata alla dose, la dose più elevata diKyprolis utilizzato nello studio ENDEAVOR ha anche reso più probabile che i pazienti trattati con Kyprolis abbiano avuto una migliore risposta al trattamento rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

I risultati sulla sicurezza del trial

Sembra improbabile che uno dei due problemi appena descritti, da solo o in combinazione tra loro, possano completamente negare il vantaggio della sopravvivenza con Kyprolis osservato nel processo ENDEAVOR. Tuttavia, i problemi non danno completamente la valutazione del "vero" vantaggio di sopravvivenza più impegnativa.

Questo è importante, in parte, perché i pazienti Kyprolis trattati nello studio ENDEAVOR sono stati più propensi a sperimentare diversi effetti collaterali potenzialmente gravi rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

In particolare, i pazienti che hanno ricevuto Kyprolis nel corso dello studio hanno avuto più probabilità di avere insufficienza cardiaca, insufficienza renale, pressione alta, e affanno rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

Amgen ha osservato nella sua proclamazione dei risultati dello studio, però, che i tassi di insufficienza cardiaca e insufficienza renale osservate tra i pazienti trattati con Kyprolis nel processo ENDEAVOR erano simili a quelli osservati nello studio ASPIRE. Specialisti del mieloma generalmente hanno reagito positivamente ai risultati di sicurezza Kyprolis dello studio ASPIRE.

Amgen ha anche riferito, tuttavia, che i tassi di alta pressione sanguigna e di respiro tra i pazienti trattati con Kyprolis trattati erano più alti nel processo ENDEAVOR che nel processo ASPIRE.

Allo stesso tempo, la neuropatia periferica si è verificata meno frequentemente nei pazienti trattati con Kyrpolis nello studio ENDEAVOR rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

Uno sguardo al futuro

Amgen ha annunciato a fine gennaio 2015 di aver presentato domanda per l'approvazione del Kyprolis in Europa, sulla base dei risultati dello studio ASPIRE, ed anche ha chiesto un ampliamento di approvazione del farmaco negli Stati Uniti. L’Agenzia europea per i medicinali ha accettato di procedere all’esame del medicinale.

Lo studio ENDEAVOR è uno dei tre processi in corso di confronto Kyprolis e Velcade come terapie mieloma. Gli altri due studi, che sono anche fase 3 dei test, stanno confrontando i due farmaci in pazienti di nuova diagnosi.

1. Il processo “CLARION”è il confronto tra la combinazione di Kyprolis, melfalan, (Alkeran) e prednisone e Velcade, melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi. Il processo globale, come lo studio ENDEAVOR, è sponsorizzato da Amgen.
2. Il processo “ENDUANCE” è il confronto tra Kyprolis, Revlimid e desametasone e Velcade, Revlimid e desametasone in pazienti di nuova diagnosi. Il processoviene gestito dalla Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) negli Stati Uniti