L'AGOPUNTURA contro le neuropatie causate dal VELCADE nei pazienti di MIELOMA

La neuropatia periferica è la tossicità dose-limitante di Bortezomib ( Velcade ) nei pazienti con mieloma multiplo. 
Sono state esaminate la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia della agopuntura nella riduzione dei sintomi di neuropatia periferica indotta da Bortezomib.
I pazienti con mieloma multiplo con persistente neuropatia periferica indotta da Bortezomib di grado 2 o superiore, nonostante un adeguato intervento medico e la sospensione di Bortezomib, hanno ricevuto 10 trattamenti di agopuntura per 10 settimane ( 2 alla settimana per 2 settimane, 1 alla settimana per 4 settimane, e poi bisettimanalmente per 4 settimane ). 
Le risposte sono state valutate mediante le scale: Clinical Total Neuropathy Score ( TNSc ), FACT/GOG-Ntx ( Functional Assessment of Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity ) e Neuropathy Pain Scale ( NPS ). 
I livelli sierici di citochine proinfiammatorie e citochine neurotrofiche sono stati ottenuti al basale e alle settimane 1, 2, 4, 8 e 14.
Sono stati arruolati nello studio 27 pazienti con mieloma multiplo.
Non ci sono stati eventi avversi associati con l’agopuntura. 
I dati valutati mediante la scala TNSc sono stati considerati non-validi e quindi non sono stati riportati.
lle settimane 10 e 14, le valutazioni alle scale FACT/GOG-Ntx e NPS hanno mostrato una riduzione significativa suggerendo una diminuzione del dolore e un miglioramento della funzione ( valori di P minori di 0.0001 per FACT/GOG-Ntx e NPS alle settimane 10 e 14 ). 
Tuttavia, gli studi di conduzione nervosa non hanno mostrato cambiamenti significativi tra la valutazione basale e la valutazione al termine dello studio. 
Non c’è stata alcuna correlazione delle citochine sieriche tra i responder versus i non-responder.
In conclusione, l'agopuntura è sicura, fattibile e produce miglioramenti soggettivi nei sintomi dei pazienti. 

MIELOMA recidivato: Kyrpolis meglio di Velcade

I primi risultati di un grande, spettacolare studio clinico su pazienti recidivati affetti da mieloma trattati con alte dosi di Kyprolis e desametasone ha registrato due volte la sopravvivenza libera da progressione rispetto ai pazienti recidivati trattati con Velcade e desametasone. Ricordiamo che Kyprolis è un inibitore del proteasoma di nuova generazione e si lega irreversibilmente al proteasoma 20S, responsabile della degradazione di svariate proteine cellulari, inibendone l'attività chimotripsino-simile. L'inibizione della proteolisi mediata dal proteasoma porta a un accumulo di proteine poliubiquinate, che può condurre a sua volta a un arresto del ciclo cellulare, all'induzione dell'apoptosi e all'inibizione della crescita tumorale.

Il farmaco appartiene alla stessa classe del Velcade; rispetto a quest'ultimo, tuttavia, carfilzomib dovrebbe essere più specifico e avere quindi un miglior profilo di tollerabilità.

La sopravvivenza mediana libera da progressione nel trial di fase 3 è stato di 18,7 mesi nei pazienti  trattati con alte dosi di Kyprolis (carfilzomib) e desametasone(Decadron), rispetto ai 9,4 mesi nei pazienti trattati con Velcade (bortezomib) e desametasone.

I risultati del cosiddetto processo "ENDEAVOR" sono stati annunciati in un  comunicato stampa emesso da Amgen, la società filiale di Onyx Pharmaceuticals che  commercializza Kyprolis negli Stati Uniti

I risultati vengono rilasciati sulla scia di pubblicazioni di quest’anno sui risultati positivi di un altro studio importante su Kyprolis, noto come studio ASPIRE dove la combinazione di Kyprolis, Revlimid (lenalidomide) e desametasone ha notevolmente migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti affetti da mieloma recidivo rispetto Revlimid e desametasone da soli.

I risultati annunciati da ENDEAVOR, in combinazione con i risultati dello studio ASPIRE, fanno ”pendere la bilancia a favore di Kyprolis" nel confronto tra il farmaco Amgen e Velcade, ha detto lo specialista in mieloma dottor Prashant Kapoor della Mayo Clinic a The Beacon. Altri specialisti di mieloma consultati sui risultati di ENDEAVOR hanno dichiarati di essere rimasti colpiti dalla performance di Kyprolis.

Avvertenze nell'interpretazione dei risultati di prova

Vi sono, tuttavia, almeno due questioni relative allo studio ENDEAVOR che ostacolano le conclusioni circa l'efficacia relativa di Kyprolis e Velcade nell’uso giorno per giorno.

In primo luogo, i pazienti potevano partecipare alla sperimentazione ENDEAVOR se fossero stati trattati in precedenza con Velcade o Kyprolis.

In pratica, tale requisito di ammissibilità significa che molti più pazienti nello studio erano stati precedentemente trattati con Velcade piuttosto che con Kyprolis. Velcade è prontamente disponibile nella maggior parte, se non in tutti, i paesi in cui è stato condotto il processo ENDEAVOR, e il farmaco è spesso utilizzato come terapia di prima linea. Kyprolis è disponibile solo partecipando in uno studio clinico in molti paesi diversi dagli Stati Uniti

I pazienti che sono stati trattati in precedenza con qualsiasi terapia antimieloma - che si tratti di Velcade, Kyprolis, o qualche altra droga - tendono a non rispondere al ri-trattamento con lo stesso farmaco rispetto ai pazienti che non sono mai stati trattati con il farmaco.

Il secondo problema con lo studio è che la dose Kyprolis nel processo è stato di due volte quella approvata dalla FDA. Specialisti del mieloma sono sempre più sperimentando con dosi Kyprolis superiori a quella approvata. Tuttavia, nella pratica giorno per giorno, il dosaggio più vicino alla dose approvata è probabilmente ilpiù comune.

Poiché la risposta al trattamento tende ad essere correlata alla dose, la dose più elevata diKyprolis utilizzato nello studio ENDEAVOR ha anche reso più probabile che i pazienti trattati con Kyprolis abbiano avuto una migliore risposta al trattamento rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

I risultati sulla sicurezza del trial

Sembra improbabile che uno dei due problemi appena descritti, da solo o in combinazione tra loro, possano completamente negare il vantaggio della sopravvivenza con Kyprolis osservato nel processo ENDEAVOR. Tuttavia, i problemi non danno completamente la valutazione del "vero" vantaggio di sopravvivenza più impegnativa.

Questo è importante, in parte, perché i pazienti Kyprolis trattati nello studio ENDEAVOR sono stati più propensi a sperimentare diversi effetti collaterali potenzialmente gravi rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

In particolare, i pazienti che hanno ricevuto Kyprolis nel corso dello studio hanno avuto più probabilità di avere insufficienza cardiaca, insufficienza renale, pressione alta, e affanno rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

Amgen ha osservato nella sua proclamazione dei risultati dello studio, però, che i tassi di insufficienza cardiaca e insufficienza renale osservate tra i pazienti trattati con Kyprolis nel processo ENDEAVOR erano simili a quelli osservati nello studio ASPIRE. Specialisti del mieloma generalmente hanno reagito positivamente ai risultati di sicurezza Kyprolis dello studio ASPIRE.

Amgen ha anche riferito, tuttavia, che i tassi di alta pressione sanguigna e di respiro tra i pazienti trattati con Kyprolis trattati erano più alti nel processo ENDEAVOR che nel processo ASPIRE.

Allo stesso tempo, la neuropatia periferica si è verificata meno frequentemente nei pazienti trattati con Kyrpolis nello studio ENDEAVOR rispetto ai pazienti trattati con Velcade.

Uno sguardo al futuro

Amgen ha annunciato a fine gennaio 2015 di aver presentato domanda per l'approvazione del Kyprolis in Europa, sulla base dei risultati dello studio ASPIRE, ed anche ha chiesto un ampliamento di approvazione del farmaco negli Stati Uniti. L’Agenzia europea per i medicinali ha accettato di procedere all’esame del medicinale.

Lo studio ENDEAVOR è uno dei tre processi in corso di confronto Kyprolis e Velcade come terapie mieloma. Gli altri due studi, che sono anche fase 3 dei test, stanno confrontando i due farmaci in pazienti di nuova diagnosi.

1. Il processo “CLARION”è il confronto tra la combinazione di Kyprolis, melfalan, (Alkeran) e prednisone e Velcade, melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi. Il processo globale, come lo studio ENDEAVOR, è sponsorizzato da Amgen.
2. Il processo “ENDUANCE” è il confronto tra Kyprolis, Revlimid e desametasone e Velcade, Revlimid e desametasone in pazienti di nuova diagnosi. Il processoviene gestito dalla Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) negli Stati Uniti

Prendete nota: RVD (Revlimid, Velcade, Desametasone), una combinazione "vincente"

PARIGI - Ricercatori francesi all'inizio di questa settimana hanno pubblicato i risultati aggiornati di un piccolo studio clinico di Fase 2 che hatestato la combinazione di Revlimid, Velcade, e desametasone (RVD) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

I ricercatori hanno scoperto che RVD, quando somministrato prima e dopo il trapianto di cellule staminali - e quando seguita da terapia di mantenimento con Revlimid - hanno portato a risposte terapeutiche molto profonde e a significativi tassi di sopravvivenza.

I 31 pazienti con nuova diagnosi nello studio francese, inizialmente sono stati trattati con tre cicli di terapia RVD. Successivamente, i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a trapianto autologo (proprio) di cellule staminali, seguito da due cicli di terapia di consolidamento RVD, e concludendo con un anno di terapia di mantenimento con Revlimid.

Tutti i pazienti dello studio hanno raggiunto almeno una risposta parziale a questo regime di trattamento. Quasi il 60 per cento ha raggiunto una risposta completa o risposta completa stringente. E ben due terzi dei pazienti hanno raggiunto la cosiddetta malattia minima residua (MRD), il che significa che i test sensibili non riuscivano a trovare alcun segno di mieloma nei loro corpi.

Forse il risultato più notevole del processo, tuttavia, è che i pazienti sopravvivono a ben tre anni dal momento della loro diagnosi: 100 per cento.

Altrettanto importante, però, è la conclusione del processo: tra i pazienti che hanno raggiunto lo status MRD negativi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era pure il 100 per cento. Al contrario, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era solo il 23 per cento per i partecipanti che non hanno raggiunto lo status MRD negativi.

Questi risultati, scrivono gli autori, "suggeriscono fortemente che la negatività MRD deve essere l'obiettivo del trattamento per ogni trapianto  front-line ammissibile in pazienti con mieloma multiplo."

I ricercatori francesi ritengono che il regime di trattamento testato durante la prova ha mostrato "tollerabilità favorevole." Non ci sono stati, ad esempio, casi di grave neuropatia periferica (dolore , formicolio, intorpidimento o nelle estremità) osservati durante la sperimentazione.

Alcuni pazienti, tuttavia, ha lottato con il regime di manutenzione con Revlimid. Quasi due terzi dei pazienti hanno usato la loro dose di Revlimid sotto la dose target, e un quinto dei pazienti ha arrestato la terapia di mantenimento con Revlimid.

Inoltre, tra i 31 pazienti che hanno partecipato alla sperimentazione, ci sono stati tre casi di tumore secondario - due casi in un paziente, e uno in un altro. Nessuno dei tumori secondari, però, era un tumore del sangue come la leucemia o sindromi mielodisplastiche.

Nel complesso, i risultati dello studio francese sono in grado di attirare l'attenzione per ragioni che vanno al di là dei suoi tassi di risposta e la sopravvivenza degni di nota.

In particolare, i risultati dello studio in corso possono fornire un'anteprima dei risultati annunciati di un importante trial clinico US-francese in fase 3. Si sta studiando una questione chiave nella terapia del mieloma: è utile avere pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi da sottoporre ad un trapianto di cellule staminali entro un anno dalla diagnosi, o è meglio aspettare e fare il trapianto dopo che un paziente ha sperimentato la prima recidiva?

La prova , noto come lo studio DFCI studio IFM 2009, coinvolge due gruppi di pazienti: uno che sta ricevendo primi trapianti di cellule staminali, e un secondo no.

I pazienti nel gruppo del trapianto nella prova IFM / DFCI, si scopre, stanno ricevendo un regime di trattamento che è quasi esattamente lo stesso di quello testato nella serimentazione più piccola in Fase 2 dello studio francese.

I primi risultati dello studio IFM / DFCI non sono previsti fino alla fine di quest'anno, al più presto. 

Lo studio francese

La sperimentazione di fase 2 ha incluso 31 pazienti con mieloma di nuova diagnosi di età inferiore ai 65 anni che erano eleggibili per il trapianto di cellule staminali. I pazienti sono stati reclutati presso dieci centri di trattamento in tutta la Francia tra settembre e dicembre 2009. L'età media dei pazienti era di 58 anni.

Nel complesso, il 27 per cento dei pazienti sono stati classificati come aventi anomalie cromosomiche ad alto rischio. I pazienti hanno ricevuto tre cicli di trattamento di 21 giorni di 25 mg di Revlimid (lenalidomide) al giorno nei giorni 1-14, con 1,3 mg / m ²  di Velcade (bortezomib), somministrato per infusione (non per via sottocutanea) nei giorni 1, 4, 8 e 11, e 40 mg per via orale di desametasone (Decadron) nei giorni 1, 8 e 15.

Tutti i pazienti hanno proceduto al trapianto con 200 mg / m ² di melfalan (Alkeran) come trattamento di condizionamento.

Due mesi dopo il recupero della conta ematica, i pazienti che non avevano progredito terapia di consolidamento hanno ricevuto due cicli di RVD allo stesso orario come durante la terapia di induzione e, l'ultima dose tollerata.

Nel complesso, il 93 per cento dei pazienti ha risposto ai primi tre cicli di terapia RVD, con il 10 per cento con una risposta completa stringente, il 13 per cento con una risposta completa, il 35 per cento con una risposta parziale molto buona, e il 35 per cento una risposta parziale; 16 per cento dei pazienti erano MRD-negativi dopo la terapia di induzione.

Dopo tutte le sequenze di trattamento, il 68 per cento dei pazienti aveva raggiunto la MRD negatività.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni è stata del 77 per cento. Questo tasso era significativamente più basso nei pazienti che non avevano mai raggiunto la MRD negatività (23 per cento). Al contrario, nessuno dei pazienti che avevano raggiunto la MRD negatività ha avuto una recidiva entro tre anni dalla diagnosi.

Inoltre, tutti i pazienti erano vivi tre anni dopo la diagnosi.

I ricercatori fanno notare che i risultati di sopravvivenza per i pazienti con anomalie cromosomiche ad alto rischio erano simili a quelli di tutto il gruppo. La sopravvivenza libera da progressione di tre anni per i pazienti ad alto rischio, per esempio, era dell'86 per cento.

I ricercatori francesi descritti gli effetti collaterali associati al trattamento durante il processo, come prevedibili e in linea con quelli osservati in precedenti studi.

Gli effetti collaterali gravi più comuni durante la terapia di induzione e di consolidamento RVD era bassa conta di globuli bianchi (35 per cento) e la bassa conta piastrinica (13 per cento).

Circa la metà dei pazienti (55 per cento) ha avuto da lieve a moderata neuropatia periferica, ma non ci sono stati casi gravi della malattia.

Nel complesso, il 39 per cento dei pazienti ha richiesto modifiche del dosaggio durante l'induzione e terapia di consolidamento.

L'effetto collaterale più comune durante la terapia di mantenimento con Revlimid è stato conta dei globuli bassi. In particolare, il 60 per cento dei pazienti ha avuto gravi abbassamenti del numero di globuli bianchi durante la manutenzione con Revlimid. Complessivamente, solo il 37 per cento dei pazienti sono stati in grado di rimanere nella dose programmata di Revlimid. Un quinto dei pazienti ha interrotto la terapia di mantenimento in anticipo a causa dei suoi effetti collaterali.

Ci sono stati tre casi di tumore secondario osservati tra i partecipanti alla sperimentazione 31: due casi di carcinoma a cellule basali, una forma di cancro della pelle, in un paziente di sesso femminile, e un caso di cancro al seno in un altro paziente di sesso femminile.

Per ulteriori informazioni, si prega di consultare lo studio di Roussel, M.  et al. , "Programma di prima linea trapianto con Lenalidomide, Bortezomib, Desametasone e in combinazione come induzione e di consolidamento Seguito da Lenalidomide Manutenzione in pazienti con mieloma multiplo Journal of Clinical Oncology , 14 luglio 2014 (pubblicato online) (abstract ).

Revlimid e Velcade: il trattamento continuo allunga la vita

Il professor Antonio Palumbo dell'Università di Torino

CHICAGO - Una questione importante nel trattamento del mieloma è se i pazienti con nuova diagnosi stanno meglio se sono oggetto di un trattamento continuo o di trattamento a durata determinata che si ferma dopo un certo numero di cicli. I primi risultati degli studi precedenti hanno mostrato un beneficio dal trattamento continuo, ma vi è la necessità di ulteriori elementi di prova prima che questo approccio diventi pratica standard.

Il prof. Antonio Palumbo dell'Università degli Studi di Torino, Italia ha presentato all’annuale riunone dell’ASCO a Chigao (la più importante al mondo che discuta le malattie del sangue ed in particolare il mieloma) i risultati di due studi clinici che hanno confrontato il trattamento continuo con trattamento di durata fissa: uno studio si è basato sul trattamento con Revlimid e l'altro con Velcade (bortezomib). In entrambi gli studi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo hanno avuto una sopravvivenza più lunga. Il tempo tra la prima e la seconda recidiva è stato più lungo per i pazienti che avevano ricevuto un trattamento continuo. Questo è importante perché ha mostrato che il beneficio da un allungamento della prima remissione non è stata poi compensata da una seconda remissione più breve.

Il dottor Michael Delforge della University Hospital di Leuven in Belgio, ha presentato informazioni sulla qualità della vita (QoL) dei pazienti di nuova diagnosi trattati nel primo processo. Erano i pazienti che non erano candidati alla terapia ad alte dosi seguita da un trapianto di cellule staminali (HDT-SCT). La prima prova ha confrontato il trattamento continuo con REVLIMID più desametasone a basso dosaggio (Rd), 18 cicli di REVLIMID più desametasone a basso dosaggio (Rd 18) e 12 cicli di melfalan, prednisone e talidomide (MPT). La qualità della vita è stato segnalato come migliore per i pazienti trattati con Rd rispetto ai pazienti trattati con MPT, e questo era principalmente legata al fatto che pazienti trattati con MPT avevano avuto più severi effetti collaterali correlati al trattamento.