I primi risultati di un grande, spettacolare studio clinico su pazienti recidivati affetti da mieloma trattati con alte dosi di Kyprolis e desametasone ha registrato due volte la sopravvivenza libera da progressione rispetto ai pazienti recidivati trattati con Velcade e desametasone. Ricordiamo che Kyprolis è un inibitore del proteasoma di nuova generazione e si lega irreversibilmente al proteasoma 20S, responsabile della degradazione di svariate proteine cellulari, inibendone l'attività chimotripsino-simile. L'inibizione della proteolisi mediata dal proteasoma porta a un accumulo di proteine poliubiquinate, che può condurre a sua volta a un arresto del ciclo cellulare, all'induzione dell'apoptosi e all'inibizione della crescita tumorale.
Il farmaco appartiene alla stessa classe del Velcade; rispetto a quest'ultimo, tuttavia, carfilzomib dovrebbe essere più specifico e avere quindi un miglior profilo di tollerabilità.
La sopravvivenza mediana libera da progressione nel trial di fase 3 è stato di 18,7 mesi nei pazienti trattati con alte dosi di Kyprolis (carfilzomib) e desametasone(Decadron), rispetto ai 9,4 mesi nei pazienti trattati con Velcade (bortezomib) e desametasone.
I risultati del cosiddetto processo "ENDEAVOR" sono stati annunciati in un comunicato stampa emesso da Amgen, la società filiale di Onyx Pharmaceuticals che commercializza Kyprolis negli Stati Uniti
I risultati vengono rilasciati sulla scia di pubblicazioni di quest’anno sui risultati positivi di un altro studio importante su Kyprolis, noto come studio ASPIRE dove la combinazione di Kyprolis, Revlimid (lenalidomide) e desametasone ha notevolmente migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti affetti da mieloma recidivo rispetto Revlimid e desametasone da soli.
I risultati annunciati da ENDEAVOR, in combinazione con i risultati dello studio ASPIRE, fanno ”pendere la bilancia a favore di Kyprolis" nel confronto tra il farmaco Amgen e Velcade, ha detto lo specialista in mieloma dottor Prashant Kapoor della Mayo Clinic a The Beacon. Altri specialisti di mieloma consultati sui risultati di ENDEAVOR hanno dichiarati di essere rimasti colpiti dalla performance di Kyprolis.
Avvertenze nell'interpretazione dei risultati di prova
Vi sono, tuttavia, almeno due questioni relative allo studio ENDEAVOR che ostacolano le conclusioni circa l'efficacia relativa di Kyprolis e Velcade nell’uso giorno per giorno.
In primo luogo, i pazienti potevano partecipare alla sperimentazione ENDEAVOR se fossero stati trattati in precedenza con Velcade o Kyprolis.
In pratica, tale requisito di ammissibilità significa che molti più pazienti nello studio erano stati precedentemente trattati con Velcade piuttosto che con Kyprolis. Velcade è prontamente disponibile nella maggior parte, se non in tutti, i paesi in cui è stato condotto il processo ENDEAVOR, e il farmaco è spesso utilizzato come terapia di prima linea. Kyprolis è disponibile solo partecipando in uno studio clinico in molti paesi diversi dagli Stati Uniti
I pazienti che sono stati trattati in precedenza con qualsiasi terapia antimieloma - che si tratti di Velcade, Kyprolis, o qualche altra droga - tendono a non rispondere al ri-trattamento con lo stesso farmaco rispetto ai pazienti che non sono mai stati trattati con il farmaco.
Il secondo problema con lo studio è che la dose Kyprolis nel processo è stato di due volte quella approvata dalla FDA. Specialisti del mieloma sono sempre più sperimentando con dosi Kyprolis superiori a quella approvata. Tuttavia, nella pratica giorno per giorno, il dosaggio più vicino alla dose approvata è probabilmente ilpiù comune.
Poiché la risposta al trattamento tende ad essere correlata alla dose, la dose più elevata diKyprolis utilizzato nello studio ENDEAVOR ha anche reso più probabile che i pazienti trattati con Kyprolis abbiano avuto una migliore risposta al trattamento rispetto ai pazienti trattati con Velcade.
I risultati sulla sicurezza del trial
Sembra improbabile che uno dei due problemi appena descritti, da solo o in combinazione tra loro, possano completamente negare il vantaggio della sopravvivenza con Kyprolis osservato nel processo ENDEAVOR. Tuttavia, i problemi non danno completamente la valutazione del "vero" vantaggio di sopravvivenza più impegnativa.
Questo è importante, in parte, perché i pazienti Kyprolis trattati nello studio ENDEAVOR sono stati più propensi a sperimentare diversi effetti collaterali potenzialmente gravi rispetto ai pazienti trattati con Velcade.
In particolare, i pazienti che hanno ricevuto Kyprolis nel corso dello studio hanno avuto più probabilità di avere insufficienza cardiaca, insufficienza renale, pressione alta, e affanno rispetto ai pazienti trattati con Velcade.
Amgen ha osservato nella sua proclamazione dei risultati dello studio, però, che i tassi di insufficienza cardiaca e insufficienza renale osservate tra i pazienti trattati con Kyprolis nel processo ENDEAVOR erano simili a quelli osservati nello studio ASPIRE. Specialisti del mieloma generalmente hanno reagito positivamente ai risultati di sicurezza Kyprolis dello studio ASPIRE.
Amgen ha anche riferito, tuttavia, che i tassi di alta pressione sanguigna e di respiro tra i pazienti trattati con Kyprolis trattati erano più alti nel processo ENDEAVOR che nel processo ASPIRE.
Allo stesso tempo, la neuropatia periferica si è verificata meno frequentemente nei pazienti trattati con Kyrpolis nello studio ENDEAVOR rispetto ai pazienti trattati con Velcade.
Uno sguardo al futuro
Amgen ha annunciato a fine gennaio 2015 di aver presentato domanda per l'approvazione del Kyprolis in Europa, sulla base dei risultati dello studio ASPIRE, ed anche ha chiesto un ampliamento di approvazione del farmaco negli Stati Uniti. L’Agenzia europea per i medicinali ha accettato di procedere all’esame del medicinale.
Lo studio ENDEAVOR è uno dei tre processi in corso di confronto Kyprolis e Velcade come terapie mieloma. Gli altri due studi, che sono anche fase 3 dei test, stanno confrontando i due farmaci in pazienti di nuova diagnosi.
- Il processo “CLARION”è il confronto tra la combinazione di Kyprolis, melfalan, (Alkeran) e prednisone e Velcade, melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi. Il processo globale, come lo studio ENDEAVOR, è sponsorizzato da Amgen.
- Il processo “ENDUANCE” è il confronto tra Kyprolis, Revlimid e desametasone e Velcade, Revlimid e desametasone in pazienti di nuova diagnosi. Il processoviene gestito dalla Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) negli Stati Uniti
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