Via libera in USA alla terapia genica per ora solo contro la leucemia linfoplastica

Esperimenti in corso su altri tumori del sangue, *MIELOMA compreso. Grandi risultati, prezzi vertiginosi

NEW YORG, 1 settembre- Via libera negli Usa ad una terapia genica che potrebbe rivoluzionare la cura di molti tumori. L'Fda ha approvato infatti il trattamento chiamato Car-T, di cui abbiamo già trattato su questo blog,che consiste nell'utilizzare le cellule del sistema immunitario del paziente ingegnerizzate, per ora contro la leucemia linfoblastica acuta resistente ai farmaci tradizionali, ma test sono in corso in tutto il mondo su diversi altri tumori. mieloma compreso
    L'approvazione della terapia, commercializzata da Novartis con il nome Kymriah, si basa sui risultati dei test su 68 pazienti, con la malattia che è scomparsa a un anno dall'infusione nell'83% dei casi. "Questa terapia è un passo significativo verso trattamenti personalizzati che possono avere un impatto tremendo sulle vite dei pazienti - spiega Carl June, esperto dell'università della Pennsylvania e pioniere del nuovo trattamento -. Stiamo creando la prossima ondata di terapie immunocellulari per il cancro,me non vediamo l'ora di usare la Car-T in altri tipi di tumori ematologici e non".
    L'azienda, spiega un comunicato, chiederà tra questo e il prossimo anno una serie di autorizzazioni in Usa e Ue per Kymriah. A rendere scettici gli esperti sul reale utilizzo c'è però il prezzo: la terapia in Usa costerà 475mila dollari a paziente.
   

Usa: ok Fda a terapia genica; oncologo, è prima in commercioROMA - Quella approvata dalla Food and drug administration (Fda) "è la prima terapia genica in commercio per un tumore. Finora c'erano state solo sperimentazioni". Così Carmine Pinto, presidente dell'Associazione italiana di oncologia medica (Aiom), commenta il via libera dell'agenzia americana alla terapia genica per la leucemia linfoblastica acuta, che potrebbe rivoluzionare la cura di anche di molti altri tumori. 

"E' la prima terapia oncologica di questo tipo registrata e in vendita. E' un passo molto importante", continua Pinto. La particolarità della terapia è che le cellule immunitarie del paziente, i linfociti, "vengono estratti, e modificati geneticamente attraverso un virus, per poi essere reimmessi nel malato e attivarsi contro il tumore", prosegue. I risultati mostrati dalla terapia sono "importanti, anche perchè per i pazienti con questo tipo di leucemia, che hanno recidive o per cui le altre terapie non funzionano, non ci sono altre opzioni terapeutiche".  

MIELOMA, un progetto rende "pronte da usare" le cellule T

Maria Themeli

Benché rappresentino una grande speranza per i malati di mieloma multiplo, le terapie con cellule T adottive sono ancora ostacolate da metodi costosi, lunghi e personalizzati. Un progetto finanziato dall’UE si propone tuttavia di cambiare le cose con le sue soluzioni pronte da usare.
Attualmente ci sono tre approcci principali per ottenere cellule T terapeutiche: l’isolamento, espansione e reinfusione di linfociti infiltranti il tumore (TIL); la generazione ex vivo e l’espansione di linee di cellule T specifiche dell’antigene tumorale e l’ingegneria genetica di cellule T autologhe con recettori di cellule T specifiche dell’antigene tumorale (TCR) o recettori chimerici dell’antigene (CAR). Anche se la fattibilità e l’efficacia di questi metodi sono state provate in contesti clinici, tutti questi approcci devono essere personalizzati per il paziente prima di poter essere applicati.

Tenendo conto di ciò, il progetto CARIPSCTCELLS (Generation of safe and efficient, off-the-shelf, chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells for broad application) ha sviluppato una tecnologia che permetterà di avere cellule T che bersagliano il mieloma multiplo in vitro, illimitate, sicure e ampiamente applicabili. La dottoressa Maria Themeli, coordinatrice del progetto, parla dei suoi risultati.

Perché le terapie con cellule T sono usate tanto raramente?

Le attuali strategie per ottenere cellule T terapeutiche hanno dei limiti. Il loro uso è circoscritto a istituti specializzati e a specifiche popolazioni di pazienti. L’isolamento e la manipolazione ex vivo di cellule autologhe richiede costose attrezzature specializzate, buone prassi di fabbricazione (BPF) e personale qualificato. In molti casi, l’isolamento e l’espansione delle cellule T autologhe sarebbe problematico o impossibile, per esempio in pazienti immunodepressi dopo la chemioterapia o in pazienti immuno-deficienti che presentano malignità.

Inoltre, la produzione di cellule T terapeutiche autologhe specifiche del cancro richiede tempi di lavorazione che possono essere critici per la salute del paziente. A volte il paziente muore prima di ricevere la terapia. Questo rende la produzione di cellule T terapeutiche un processo costoso e difficile da applicare ampiamente.

In che modo il suo progetto si propone di risolvere questi problemi? Come sono emerse queste soluzioni?

Abbiamo pensato che lo sviluppo di una terapia cellulare ampiamente applicabile, che sia stata prodotta, verificata dal punto di vista funzionale e conservata in anticipo e possa essere applicata al di là delle barriera dell’antigene leucocitario umano (HLA), migliorerebbe la costanza e la disponibilità riducendo allo stesso tempo il costo della terapia con cellule T adottive. Con in mente questo obiettivo, abbiamo studiato la fattibilità di una nuova strategia per generare linfotici T specifici dell’antigene, sicuri, “pronti all’uso”, illimitati con caratteristiche ottimizzate.

Proponiamo l’uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) come fonte di linfociti T. Queste cellule possono essere coltivate in laboratorio senza limiti e possono essere differenziate in linfociti T. Inoltre possono essere facilmente manipolate geneticamente in modo che il prodotto finale di cellule T possieda specifiche caratteristiche immunoterapeutiche desiderabili. Per esempio, possiamo fornire una specificità dell’antigene del cancro attraverso un CAR artificiale e cancellare l’espressione di molecole HLA per renderle istocompatibili.

Perché avete deciso di concentrarvi specificamente sul mieloma multiplo?

Il dipartimento di ematologia del VUmc Amsterdam è uno dei più grandi centri europei per la cura di malati di mieloma multiplo. Quello che ci interessa in questa malattia è che anche se sono stati fatti molti progressi nel ritardare il decorso della malattia, rimane comunque incurabile. Quindi la nostra ricerca si sta occupando di trovare nuove terapie potenzialmente curative. A questo fine, abbiamo sviluppato e valutato in fase pre-clinica l’uso di cellule che persagliano CD38 e CAR-T per la cura del mieloma multiplo.

In che modo il sistema CRISPR/Cas9 ha giovato alla vostra ricerca?
La tecnologia CRISPR/Cas9 ha rivoluzionato il settore della terapia genetica negli ultimi anni. Con questa tecnologia, modificare il genoma è diventato più facile e più sicuro, perché permette un editing genetico altamente specifico. Usiamo questo sistema per modificare geneticamente le cellule nella fase iPSC e ottenere caratteristiche specifiche ottimizzate quando si differenziano in cellue T terapeutiche.

Quali sono secondo lei i più importanti risultati ottenuti dal progetto?

Siamo riusciti a generare iPSC geneticamente modificate, che danno origine a cellule T “pronte da usare” ampiamente applicabili provviste di CAR anti-mieloma e che hanno una funzione anti-mieloma senza avere limiti di istocompatibilità.

Quale sperate sarà l’impatto a lungo termine sulla cura del mieloma multiplo?
Lo sviluppo di strumenti immunoterapeutici applicabili “pronti da usare” innalzerà l’immunoterapia da una base individuale e permetterà di avere a disposizione strumenti immunoterapeutici controllati, verificati e sicuri per un’ampia popolazione di pazienti.

Il mieloma multiplo è la seconda malignità ematologica più comune. Quindi un’immunoterapia con cellule T adottive ampiamente applicabile gioverebbe a molti pazienti. La cosa più importante però è che questo progetto getterà le fondamenta per una nuova strategia per l’applicazione diffusa di cellule T derivate da iPSC, non solo per il mieloma multiplo, ma anche per tutte le terapie con cellule T a base di CAR, perché i risultati ottenuti dai nostri studi potrebbero essere trasportati anche ad altre malignità.

Quali sono i vostri piani per un eventuale follow-up?

Vogliamo continuare a perseguire l’obiettivo di generare potenti cellule T terapeutiche a partire da iPSC. Ci concentreremo sull’ulteriore miglioramento delle proprietà terapeutiche delle cellule T generate da iPSC umane influenzando e raffinando i meccanismi della differenziazione in vitro della determinazione fenotipica e migliorando la loro persistenza e la funzione di effettore.

MIELOMA/ Due nuovi studi sulle cellule T

Le cellule T, nuova profontiera per noi malati di mieloma, sono prtagosti di due studi clinici avanzati, in Germania e di Baltimora.

CAR T immunoterapia cellulare

Hermann Einsele, MD e Michael Hudecek, MD, dell'Università di Würzburg, in Germania

Il dott Einsele e il dottor Hudecekd studiano la ingegneria dei globuli bianchi (o linfociti T) con un recettore specifico per attaccare due specifiche proteine ​​(CS1 e BCMA) trovate sulle cellule del mieloma, ma non sulle cellule normali. Questo è un trattamento "non-trapianto" e secondo il dottor Michael Sadelain del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, si tratta di un approccio completamente nuovo. "La terapia CAR è allo stesso tempo di terapia cellulare, terapia genica, e immunoterapia", spiega Sadelain."Rappresenta una svolta radicale da tutte le forme di medicina esistenti fino ad oggi." Un campione di sangue viene prelevato dal paziente, le cellule immunitarie che combattono sono costruite con i recettori e quando sono restituite al paziente 14 giorni più tardi, le cellule sono addestrate a cercare e distruggere le cellule del mieloma con target sulla loro superficie. Questa ricerca porterà risultati entusiasmanti.

Maggiore Immunoterapia T-Cell con trapianto autologo

Dr. Ivan Borrello, MD, PhD - Johns Hopkins lSidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

Il dottor Borrello sta usando un approccio completamente nuovo di utilizzare il maggior numero di globuli bianchi specifici per la malattiaformando cellule che "sanno" che cosa attaccare. Pochi giorni dopo il trapianto autologo, d la loro "formazione" li aiuta a andare contro centinaia di cellule tumorali paziente-specifiche. Con la naturale ricrescita del sistema immunitario del corpo dopo il trapianto, questo dà al trattamento una doppia spinta. Questo lavoro è già nei primi studi clinici. Il modo di usare il sistema immunitario del paziente per colpire le cellule di mieloma si chiama terapia adattiva cellule T con (linfociti infiltranti il midollo) MILS. Dr. Ivan Borrello è un pioniere nell'uso di questa terapia (già in uso nei cancri al seno, della prostata e del pancreas) nel mieloma multiplo. Lui sta usando l'immunoterapia con chemioterapia ad alte dosi.

Terapie antimieloma con le cellule T, nuovi successi in Pennsylvania

CHICAGO, 6 giugno - Il recettore per l'antigene CD1 mirato  (CAR) attraverso la terapia delle cellule T CTL019 si è dimostrato positivo nella prova iniziale di attività e di sicurezza nei pazienti con mieloma multiplo refrattario, secondo i dati presentati al meeting annuale 2015 ASCO a Chicago.

"Questi primi risultati suggeriscono che CTL019 e trapianto autologo in pazienti con mieloma sono sicuri e fattibili," ha detto l'autore Alfred L. Garfall, MD, dal Abramson Cancer Center presso l'Università della Pennsylvania, durante la sua presentazione. "Abbiamo visto la prova di beneficio clinico di 3 su 4 pazienti con più di 100 giorni di follow-up."

Tradizionalmente, CD19 non è stato considerato un obiettivo per i trattamenti nel mieloma multiplo, a causa dei bassi livelli di espressione sulle cellule dominanti. Tuttavia, i ricercatori hanno ipotizzato che la positività di CD19 sui sottoinsiemi minori e i molto bassi livelli di espressione CD19 sulle cellule dominanti possano essere sufficiente per ottenere risposte.

Nello studio in corso, i pazienti hanno ricevuto alte dosi di melfalan con trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT), seguita da 12 a 14 giorni dopo da un infuso di 1 a 5x107 cellule CTL019. Tutti i pazienti avevano progredito entro 1 anno dal ricevimento ASCT precedente. I dati primari dello studio erano la sicurezza e la fattibilità, con misure di esito secondarie incentrate sulla risposta.

Al momento dell'analisi, 5 pazienti erano valutabili con trattamento maggiore di 60 giorni . Due altri pazienti avevano ricevuto CTL019 più di 3 settimane prima l'analisi e 3 pazienti stati in attesa di trattamento. La maggior parte dei pazienti aveva caratteristiche ad alto rischio e avevano ricevuto diverse linee precedenti di terapia.

"Non abbiamo osservato alcuna significativa tossicità attribuibile a CTL019", ha detto Garfall. "Abbiamo avuto solo un fallimento di produzione, in modo che la produzione di cellule T CAR in questa popolazione di pazienti sembra fattibile."

CTL019 ha dimostrato l'efficacia promettente in un certo numero di impostazioni per pazienti con neoplasie ematologiche, compresi quelli con leucemia linfoblastica acuta (ALL). Nel mese di luglio 2014, ha ricevuto una designazione come terapia svolta dalla FDA per un potenziale trattamento per i pazienti pediatrici e adulti con recidiva / refrattaria.