L'EMA dice sì all'impiego del Revlimid come terapia di mantenimento dopo il TRAPIANTO

LONDRA, 29 gennaio - Il trapianto autologo di cellule staminali nel paziente giovane e in buona condizione fisica (“fit”) rappresenta tutt’ora la migliore opzione terapeutica per la cura del mieloma multiplo. 

Tuttavia, la maggior parte di coloro che si sottopongono al trapianto, perfino quelli che raggiungono una risposta completa, finisce per avere una ricaduta o una progressione della malattia.

Nella riunione di gennaio, il Chmp dell’Ema (l'agenzia europea per i medicinsli<9 ha dato parere positivo all’impiego di lenalidomide per la terapia di mantenimento in pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi già  sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.
Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) consiste nella somministrazione di chemioterapia +/- radioterapia ad intensità sovra-massimale (denominata di “condizionamento”) seguita da una reinfusione delle CSE del paziente stesso, che è quindi al contempo donatore e ricevente, raccolte e congelate prima della terapia.

Il razionale su cui si basa il trapianto autologo di CSE è legato alla spiccata chemio sensibilità di molte neoplasie ematologiche, che hanno la capacità di rispondere e quindi andare incontro ad eradicazione, dopo somministrazione di dosaggi elevati di chemioterapia.

MIELOMA, le nuove frontiere: l'autotrapianto manipolato Car-T

È una grande promessa per la cura di molti tumori del sangue: una strategia innovativa per ora sperimentata soprattutto su pazienti gravissimi, ai quali restano pochi mesi di vita. La terapia Car-T ha dato esiti molto incoraggianti contro linfomi aggressivi e indolenti, diverse forme di leucemia e mieloma, in adulti e bambini. Questa sorta di «auto-trapianto manipolato» è un trattamento molto sofisticato (e altrettanto rischioso per i potenziali gravi effetti collaterali che comporta) ed è stato al centro dell’attenzione degli esperti riuniti al congresso annuale della Società Americana di Ematologia (Ash), tenutosi in California alcune settimane fa. Abbiamo chiesto a Umberto Vitolo, direttore dell’Ematologia alle Città della Salute e della Scienza di Torino, di aiutarci a capirne di più.

Professore, in cosa consiste in pratica la terapia Car-T?
«Quando si sviluppa un tumore vuol dire che il nostro sistema immunitario non è stato in grado di reagire contro le cellule tumorali. In particolare i linfociti T, un cui sottotipo è deputato alla sorveglianza antitumore, sono inefficienti. La tecnologia Car-T (T appunto da linfociti T, in inglese Chimeric antigen receptor T cell) è molto sofisticata e consiste nell'isolare le cellule tumorali del paziente e i suoi linfociti T. Per far questo è sufficiente una semplice leucaferesi, ovvero una procedura di raccolta dei linfociti e altre cellule (in pratica il metodo prevede di estrarre, con una semplice raccolta di sangue che dura un paio di ore, alcuni linfociti T del malato). La cosa difficile è immettere nei linfociti T del paziente, tramite un pezzetto di un virus particolare, un particolare recettore (Car) specifico per le cellule tumorali del paziente rendendo così i linfociti T del paziente nuovamente reattivi contro le cellule tumorali». 

Per questo si parla di «auto-trapianto manipolato»?
«Esattamente. Una volta estratti, i linfociti T vengono maneggiati in laboratorio per equipaggiarli con due potenti “munizioni”: un recettore da mettere sulla superficie esterna (come una sorta di “rilevatore di nemici”) in grado di riconoscere la proteina presente nella maggior parte delle cellule cancerose del tumore in questione (leucemia, mieloma), molto più potente del recettore originale e in grado di eludere alcuni meccanismi di resistenza adottati dalle cellule tumorali; e un meccanismo posto all’interno del linfocita T, che lo stimola a espandersi e proliferare nel momento in cui si attacca alla proteina malata, dopo averla riconosciuta. A questo punto i linfociti T potenziati vengono espansi in vitro e poi reinfusi nel paziente e incominciano la loro azione riconoscendo le cellule tumorali ed eliminandole. Un aspetto particolarmente positivo di questa strategia è che l'azione contro le cellule tumorali è continua e dura sostanzialmente per sempre: ovvero, se la malattia si ripresenta i T-Car identificano le nuove cellule cancerose e ricominciano a ucciderle».

Al convegno Ash di San Diego sono state presentati diversi studi su questa terapia: per quali tumori è in sperimentazione? E con quali risultati?
«La sperimentazione è stata condotta con successo nelle leucemie linfoblastiche in recidiva di bambini e, in un minor numero di casi e con risultati inferiori, di adulti. Ci sono poi trial in corso anche in vari tipi di linfomi e mielomi e si sta studiando come fare per le leucemie mieloblastiche. Inoltre si stanno facendo indagini scientifiche anche su alcuni tumori solidi. I risultati per ora sono migliori nei bambini rispetto agli adulti, come accade anche con la chemioterapia tradizionale, perché queste forme di cancro sono più sensibili alla terapia nei piccoli. Inoltre si è visto che questi linfociti T modificati (Car-T cells) vivono più a lungo nei bambini garantendo una risposta più duratura. Nelle leucemie linfoblastiche acute si sono ottenute, in pazienti che non rispondevano a nessuna delle altre terapie, elevate percentuali di remissione completa: tra il 70 e l’85 per cento, con circa il 60 per cento dei pazienti vivo a sei mesi e circa il 50 per cento a 18 mesi, e in alcuni casi con remissioni anche più durature». 

Come sempre in ambito scientifico, non si può però parlare di «cura miracolosa»…
«Ovviamente no, perché le cellule tumorali possono essere resistenti anche a questa terapia. E poi si tratta di un trattamento molto complesso, che deve essere condotto in centri con grande esperienza. Dalle sperimentazioni condotte finora è poi emerso che possono insorgere effetti collaterali anche molto gravi (neurologici, infezioni e sindrome dovuta al rilascio, stimolato da questi linfociti T, di particolare sostanze infiammatorie che possono provocare effetti collaterali di varia natura quali febbre elevata, ipotensione, insufficienza respiratoria e danni a vari organi), che hanno anche portato al decesso di alcuni malati, per cui il centro dev’essere anche attrezzato con unità di rianimazione e pronto intervento. Insomma, la conduzione della terapia non è facile e solo poche centri possono essere qualificati a farlo».

È per questo che in Italia non è disponibile?
«No. L’ematologia italiana, come hanno dimostrato anche le statistiche più recenti , è ai massimi livelli in tutto il mondo e i nostri centri d’avanguardia offrono le stesse terapie che si possono trovare nelle migliori strutture estere. L’unica differenza con la terapia T-Car è che al momento i sofisticatissimi laboratori in grado di manipolare con successo le cellule sono negli Usa e si stanno attivando alcuni in Europa (Germania e Inghilterra). Nel nostro Paese stanno comunque partendo studi sperimentali nei vari tipi di tumore: anche se non esistono al momento laboratori attrezzati, le cellule del paziente possono essere inviate nel laboratorio specifico dove vengono manipolate e rispedite al centro che provvede alla loro reinfusione».

Il Myeloma Genome Project per sviluppare nuove terapie

SUMMIT, New Jersey (Stati Uniti), 14 dicembre – Celgene Corporation, il Dana-Farber Cancer Institute e la University of Arkansas for Medical Sciences hanno annunciato la creazione del Myeloma Genome Project, una collaborazione che si prefigge di generare il più ampio set di dati genomici e clinici di alta qualità allo scopo di identificare, nell’ambito del mieloma multiplo, segmenti di malattia molecolare distinti.

Il fine dell’iniziativa è sviluppare test clinicamente rilevanti. I dettagli del progetto e l’iniziale caratterizzazione, così come le analisi preliminari per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, sono stati presentati dal dott. Brian Walker della University of Arkansas for Medical Sciences in occasione del 58° convegno annuale dell’American Society of Hematology tenutosi a San Diego, California (USA).

“Il Myeloma Genome Project è un’iniziativa davvero interessante che potrebbe cambiare il nostro modo di gestire i pazienti con mieloma”, ha affermato il dottor Gareth Morgan, che dirige il Myeloma Institute presso la University of Arkansas for Medical Sciences.

Le attuali tecnologie hanno scoperto cinque principali gruppi di traslocazioni nei pazienti affetti da mieloma e queste alterazioni hanno dimostrato di produrre effetti diversi sulla prognosi. Il Myeloma Genome Project si concentra anche su gruppi di mutazioni e traslocazioni minori spesso descritte in modo insufficiente a causa del numero esiguo di campioni in set di dati limitati. Il gruppo ha costituito un insieme di 2161 pazienti per i quali erano disponibili il sequenziamento dell’intero esoma (Whole Exome Sequencing; n=1436), il sequenziamento dell’intero genoma (Whole Genomic Sequencing; n=708), il sequenziamento mirato di pannelli di geni (n=993) e i dati di espressione provenienti dal sequenziamento dell’RNA e dagli array di espressione genica (n=1497). I dati sono stati raccolti dallo studio Myeloma XI (Regno Unito), dall’Intergroupe Francophone du Myeloma/Dana-Farber Cancer Institute, dal Myeloma Institute presso la University of Arkansas for Medical Sciences e dalla Multiple Myeloma Research Foundation.

“Comprendere i diversi sottogruppi del mieloma multiplo che presentano una patogenesi e un comportamento clinico distinti è cruciale quando si cerca di sviluppare nuove terapie, in particolare quando si prende in considerazione un approccio mirato – ha affermato il dott. Rob Hershberg, M.D. Ph.D., Executive Vice President e Chief Scientific Officer di Celgene – Da questa collaborazione ci attendiamo risultati utili per la ricerca e per i pazienti”.

“Aprire la strada verso lo sviluppo di terapie ‘targeted’ e personalizzate per migliorare gli outcome nel trattamento del mieloma, è la finalità del Myeloma Genome Project”, ha spiegato il dott. Nikhil Munshi, Direttore della Divisione Basic and Correlative Science presso il Jerome Lipper Multiple Myeloma Center del Dana-Farber Cancer Institute.

Nell’ambito del Myeloma Genome Project si è iniziato ad integrare ampi e diversificati set di dati genomici e si stanno identificando i dati genetici potenzialmente in grado di fornire informazioni sui bersagli clinici per la terapia. Mentre le analisi sono tutt’ora in corso, gli attuali sforzi dimostrano chiaramente la fattibilità di questi approcci; i membri promotori dell’iniziativa prevedono di espandere la collaborazione per includere centri di ricerca e istituzioni e presentare gli aggiornamenti sul progetto a convegni medici e scientifici oltre che su pubblicazioni su riviste peer-reviewed.

REVLIMID, approvata la rimborsabilità anche per i pazienti di nuova diagnosi

L‘Agenzia italiana del farmaco ha approvato la rimborsabilità di Lenalidomide (Revlimid), primo farmaco orale approvato per il trattamento del mieloma multiplo, anche per i pazienti di nuova diagnosi che non possono essere sottoposti a trapianto. Il farmaco commercializzato da Celgene era già autorizzato e rimborsato, in associazione a desametasone per il trattamento di persone con mieloma multiplo sottoposte ad almeno una precedente terapia.

In Europa, nel 2012, questo tumore è stato diagnosticato a circa 38.900 persone e 24.300 sono decedute nello stesso anno. Nel 2015 in Italia si sono registrati in Italia 5.200 nuovi casi. L’età mediana di insorgenza del mieloma multiplo è di settanta anni e circa la metà dei pazienti con nuova diagnosi non è candidabile a trattamenti aggressivi come la chemioterapia ad alte dosi associata a trapianto di cellule staminali, standard di cura per i più giovani. 

«I vantaggi derivanti da una terapia di prima linea con Revlimid e desametasone sono molteplici», afferma Michele Cavo, Direttore dell’Istituto di Ematologia “Seràgnoli” dell’Università degli Studi di Bologna. «In primo luogo, al paziente viene offerta la possibilità di ricevere una classe di farmaci (gli immunomodulanti) differente dagli agenti farmacologici più comunemente utilizzati sino a questo momento. In secondo luogo, la combinazione di Revlimid e desametasone si è dimostrata essere attiva, sia in termini di aumento della risposta che di significativo prolungamento della sopravvivenza globale. In terzo luogo, Revlimid ha un buon profilo di tollerabilità; in particolare è priva di alcuni importanti effetti collaterali legati ad alcune delle più comuni terapie disponibili sino ad ora, come ad esempio la tossicità neurologica. In ultimo, questa nuova opportunità di terapia migliora la qualità di vita dei pazienti in quanto l’assunzione orale, a domicilio, di Revlimid riduce il numero di accessi ospedalieri che sino ad oggi erano richiesti alla maggior parte dei pazienti».

La decisione della Commissione Europea per l’utilizzo di Revlimid nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi si è basata sui risultati di due studi registrativi: MM-020 (noto anche come studio FIRST) e MM-015. La rimborsabilità in Italia di Revlimid nella nuova indicazione si è basata sullo studio di fase III MM-020 FIRST, multicentrico, in aperto e randomizzato, condotto su 1.623 pazienti con nuova diagnosi e non candidabili al trapianto di cellule staminali. 

#Mieloma, la nuova frontiera del CARFILZOMIB, ora disponibile in Italia

Profondità di risposta al trattamento senza precedenti, prolungamento della sopravvivenza libera da progressione fino a oltre due anni e miglioramento della qualità di vita: sono i risultati ottenuti nel trattamento del mieloma multiplo da carfilzomib (Kyprolis), primo inibitore irreversibile del proteasoma di seconda generazione, sviluppato da Amgen, disponibile anche in Italia,in regime di rimborsabilità, in associazione a lenalidomide e a desametasone nel trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una precedente terapia (Gazzetta Ufficiale n. 231 del 3 ottobre 2016). Carfilzomib apre nuove prospettive per i pazienti colpiti da questo tumore del sangue dall’impatto devastante grazie a un innovativo meccanismo d’azione: il farmaco si lega in modo irreversibile al proteasoma, struttura che gioca un ruolo importante nel funzionamento e nella crescita delle cellule in quanto scompone le proteine danneggiate o non più necessarie, causandone un’inibizione duratura e selettiva, con un’attività minima al di fuori del target.

Il mieloma multiplo è caratterizzato da un modello ricorrente di remissione e recidiva ed è forte l’esigenza di nuove terapie che forniscano risposte profonde e durature, in grado di prolungare la sopravvivenza dei pazienti senza progressione di malattia. Per questo motivo carfilzomib rappresenta un’importante novità per i pazienti. «Nello studio prospettico randomizzato di fase III ASPIRE, la combinazione carfilzomib-lenalidomide-desametasone è stata valutata comparativamente con lenalidomide-desametasone in pazienti con mieloma multiplo ricaduto dopo 1-3 precedenti linee di terapia – dichiara Michele Cavo, direttore dell’Istituto di Ematologia ‘Seràgnoli’ dell’Università di Bologna – i risultati hanno dimostrato il beneficio offerto dalla terapia con carfilzomib-lenalidomide-desametasone rispetto a lenalidomide-desametasone in termini di un prolungamento di circa 9 mesi della sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia, arrivata a oltre 2 anni, e di un aumento di circa 3 volte della probabilità di ottenere una remissione completa: da 9,3% a 31,8%».

Carfilzomib, oltre ad ottenere risultati consistenti negli studi clinici, ha dimostrato di influire positivamente anche sulla qualità di vita dei pazienti trattati, con miglioramenti subito percettibili, ad esempio nel sollievo per il dolore osseo, e un buon profilo di tossicità. «Due studi pubblicati su Journal ClinicalOncology e Lancet Oncology hanno chiaramente dimostrato che carfilzomib è in grado di migliorare la qualità di vita dei pazienti rispetto ai pazienti trattati con la terapia convenzionale di controllo – sottolinea Mario Boccadoro, direttore di Clinica Ematologica I, Università di Torino – questa è la dimostrazione che l’efficacia di un farmaco, valutata dai medici in termini numerici di riduzione della massa tumorale, è percepita in modo positivo dai pazienti con un obiettivo miglioramento della loro qualità di vita». L’arrivo di carfilzomib in Italia è il risultato del forte impegno nella Ricerca & Sviluppo di Amgen, azienda dalla consolidata esperienza in oncologia, che ora affronta una nuova sfida in ematologia. «La nostra missione è essere al servizio dei pazienti affetti da patologie gravi, un compito che assolviamo principalmente attraverso la ricerca e lo sviluppo di terapie non solo efficaci, ma in grado anche di migliorare la qualità di vita– dichiara Francesco Di Marco, Amministratore Delegato di Amgen Italia – carfilzomib, oltre a migliorare la sopravvivenza delle persone con mieloma multiplo, presenta un buon profilo di tollerabilità, con un impatto contenuto in termini di effetti collaterali. L’Italia ha giocato un ruolo importante nel piano di sviluppo clinico del farmaco con 54 Centri sperimentatori coinvolti; inoltre quasi 200 pazienti hanno potuto beneficiare della terapia in uso compassionevole prima che si fosse concluso l’iter registrativo. Carfilzomib, tuttavia, non rappresenta un punto di arrivo: abbiamo attualmente in pipeline altre 3 promettenti molecole per il trattamento del mieloma multiplo. La ricerca non si ferma». 

L'EMA esamina un nuovo farmaco antitumorale di origine marina, APLIDIN

MADRID, 28 ottobre - PharmaMar ha invito all'EMA (agenzia europea per i medicinali) la  richiesta per il farmaco antitumorale di origine marina, Aplidin®, in combinazione con il dexametasone, considerati i risultati positivi ottenuti dallo studio ADMYRE. La plitidepsina potrebbe essere un'alternativa terapeutica per pazienti che soffrono di recidiva e/o mieloma multiplo refrattario.

Dopo questa autorizzazione, l'EMA inizierà la valutazione di questo potenziale trattamento per un tipo di tumore ematico che rappresenta il 10% di tutti i turmori del sangue.

Il trial clinico ADMYRE è un trial randomizzato di Fase III, atto a valutare l'efficacia e la sicurezza di Aplidin® combinato con desametasone rispetto alla semplice somministrazione di desametasone a pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario dopo almeno tre, ma non oltre sei, regimi terapeutici precedenti. I risultati conseguiti dallo studio ADMYRE hanno mostrato una riduzione significativa dal punto di vista statistico (-35%) del rischio di progressione o di decesso rispetto al trattamento posto a confronto. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario.

#MIELOMA, l'uso di STATINE potrebbe ridurre il rischio di mortalità

NEW YORK, 27 settembre - L'uso di statine potrebbe ridurre nei pazienti affetti da mieloma multiplo il rischio di mortalità dovuta a una qualsiasi causa e di mortalità legata specificamente al mieloma multiplo. A suggerirlo è uno studio osservazionale sui veterani statunitensi, appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

"Studi precedenti hanno suggerito che le statine possono avere un ruolo nel migliorare i risultati, in particolare la sopravvivenza, nei pazienti che hanno un tumore" ha detto in un’intervista la prima firmataria del lavoro, Kristen Marie Sanfilippo, della Washington University di Seattle.

"Le statine agiscono sulla via del mevalonato, la stessa su cui agiscono i bisfosfonati contenenti azoto e precedenti studi prospettici hanno evidenziato che i bisfosfonati contenenti azoto possono offrire un beneficio di sopravvivenza nei pazienti con mieloma multiplo".

Sulla base di queste evidenze, la Sanfilippo e i colleghi hanno ipotizzato che anche le statine possano essere associate a un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con mieloma multiplo. 

Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno utilizzato il registro tumori dei veterani (il Veterans Administration Central Cancer Registry), nel quale hanno identificato un’ampia coorte di 4957 pazienti ai quali era stato diagnosticato un mieloma multiplo tra il 1999 e il 2013; di questi, 2294 prendevano le statine. L’assunzione di statine è stata definita nello studio come qualsiasi prescrizione di una statina entro i 3 mesi precedenti o in qualsiasi momento dopo la diagnosi di mieloma.

Il follow-up è stato di 34 mesi per il gruppo che prendeva le statine e 26 mesi per quello che non le utilizzava.

I ricercatori hanno potuto analizzare la mortalità legata specificamente al mieloma in 3284 pazienti, 1415 dei quali prendevano le statine. I pazienti che hanno segnalato l'uso di statine erano tendenzialmente più anziani, in percentuale superore bianchi, avevano un BMI più alto, in misura maggiore erano stati diagnosticati dopo il 2006 e avevano più probabilità di avere alterazioni dei livelli di albumina e di emoglobina al basale. Inoltre, gli utilizzatori delle statine avevano più probabilità di avere comorbidità mediche, come il diabete e la cardiopatia ischemica.

L’OS mediana è risultata di 39,5 mesi tra gli utilizzatori delle statine e 27 mesi tra coloro che non le utilizzavano. Dopo aver aggiustato i risultati per i fattori confondenti, l'uso delle statine è risultato associato in modo significativo a una riduzione del 21% del rischio di mortalità dovuta a una qualsiasi causa (HR 0,79; IC al 95% 0,73-0,86) e una riduzione del 24% del rischio di mortalità legata a mieloma multiplo (HR 0,76; IC al 95% 0,67-0,86).

"I farmaci mirati e il trapianto di cellule staminali restano il caposaldo della cura del mieloma multiplo" ha detto Sanfilippo. "Tuttavia, se le statine si dimostrassero efficaci anche in studi prospettici, offrirebbero uno strumento aggiuntivo per migliorare i risultati in una malattia per la quale non è ancora disponibile una terapia curativa".

I fattori associati a una sopravvivenza inferiore sono risultati l’età avanzata, un BMI inferiore a 18,5, un punteggio elevato dell'indice di comorbidità di Charlson, valori di emoglobina inferiori a 10 g/dl, una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m2, livelli di albumina inferiori a 3 g/dl e il trattamento con pamidronato.

L'uso di statine è sembrato anche ridurre il rischio di sviluppare di un evento scheletrico (HR aggiustato 0,69; IC al 95% 0,59-0,8).

Inoltre, l'associazione fra uso di statine e miglioramento della sopravvivenza è sembrata aumentare all’aumentare della durata della terapia con questi ipocolesterolemizzanti.

Tra i limiti dello studio vi sono il fatto che il consumo di statine potrebbe essere stato classificato in modo sbagliato a causa della mancata compliance del paziente e, nonostante l’aggiustamento per i possibili fattori di confondimento, la possibile presenza di differenze residue e non misurate tra chi prendeva le statine e chi no.

Servono ora ulteriori studi per indagare meglio su quest’associazione, dicono i ricercatori. "Andando avanti, sarà importante confermare i nostri risultati in uno studio prospettico. Inoltre, stiamo studiando il ruolo delle statine nella gammopatia monoclonale di significato incerto, che può nascondere la fase precoce di un mieloma multiplo” ha detto la Sanfilippo.