BOSTON - Nonostante la sua tragica eredità di aver causato difetti alla nascita 50 anni fa, il talidomide - e nuovi farmaci derivati da esso - è rinato come efficace trattamento per il mieloma multiplo e altri tumori. Come agisca per rallentare la diffusione del cancro, tuttavia, ha a lungo sfidato qualsiasi tipo di spiegazione.
In un nuovo rapporto, gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute dicono che hanno scoperto che i farmaci uccidono le cellule di mieloma multiplo con un meccanismo che è diverso dal modo in cui essi causano difetti al feto alla nascita.
Come risultato, "può essere possibile sviluppare migliori effetti del talidomide, per mantenere l'attività antitumorale, ma non per gli effetti che causano difetti di nascita," ha detto William G. Kaelin, Jr., MD, autore senior del rapporto in Science Express .
Farmaci di questo tipo, ha detto, sarebbero utile non solo per il mieloma multiplo, ma "potrebbero essere esplorato per il trattamento di altri tumori maligni delle cellule B come alcuni tipi di linfoma, alcuni dei quali riguardano giovani donne". Il talidomide potrebbe anche smorzare l'attività del sistema immunitario e le nuove versioni potrebbero essere provato in donne con malattie autoimmuni come lupus, ha detto Kaelin.
I ricercatori hanno dimostrato che il lenalidomide (Revlimid) - un più potente derivato della talidomide - uccide le cellule di mieloma multiplo disattivando gli interruttori iperattivi chiamati fattori di trascrizione che guidano la crescita eccessiva delle cellule. I fattori di trascrizione sono proteine che si legano ai geni e aumentare la loro attività e i tumori sono spesso guidati dalla iperattività di questi interruttori molecolari. Ad esempio, un fattore di trascrizione chiamato c-Myc sembra essere iperattiva in molti diversi tipi di cancro. Il nuovo studio suggerisce che la capacità di lenalidomide di eliminare fattori di trascrizione "potrebbe essere un modello per altri fattori di trascrizione legati al cancro."
Il talidomide è stata sviluppata da scienziati tedeschi come farmaco con molti potenziali usi come calmare l'ansia, favorire il sonno e alleviare la nausea. Alla fine degli anni 1950 e 1960, si stima che 10.000 a 20.000 bambini con arti accorciati e altri gravi difetti congeniti, spesso mortali, siano nati negli Stati Uniti, Europa e Australia da donne che avevano assunto il talidomide come rimedio di malattie nel primo trimestre di gravidanza. Il talidomide non è stato approvato dalla US Food and Drug Administration ed era stato vietato in tutto il mondo nel 1962.
Ma la ricerca è continuata nel 1960 e il talidomide è stato trovato utile nel trattamento di complicazioni della lebbra. L'attività antitumorale del farmaco è stata scoperta agli inizi nel 1990 e nel 2006 è stata approvata la combinazione di talidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo. Derivati più potenti, lenalidomide (Revlimid) e pomalidomide, sono ora approvati, in base a normative rigorose, per l'uso in pazienti con mieloma multiplo.
Come funzionino è ancora un mistero, ma nel 2001, gli scienziati giapponesi hanno riferito che il talidomide si lega e inattiva una proteina, cereblon, che è importante per il normale sviluppo degli arti. Cereblon è un componente di un complesso proteico chiamato ligasi ubiquitina E3, che etichetta le proteine che devono essere distrutte per la salute delle cellule ed è una chiave per lo sviluppo embrionale. I ricercatori hanno scoperto che l'inattivazione del talidomide suli cereblon ha interrotto lo sviluppo e ha spiegato così la tendenza del farmaco a causare difetti alla nascita, ma non la sua capacità di bloccare la crescita del cancro.
Il nuovo rapporto descrive la ricerca da Kaelin, insieme con il primo autore Gang Lu e altri ricercatori del Dana-Farber, mostrando che quando lenalidomide si lega al cereblon, può innescare la distruzione di due fattori di trascrizione, IKZF1 e IKZF3, che sono iperattiva nelle cellule di mieloma multiplo . Il risultato: la crescita del cancro viene arrestata e arrestato il progresso della malattia.
"Il meccanismo antitumorale è che la lenalidomide si lega al cereblon e permette di degradare i fattori di trascrizione", ha spiegato Kaelin.
La ricerca è stata sostenuta da una borsa di studio dal National Institutes of Health, e dallala Leukemia & Lymphoma Society, Multiple Myeloma Research Foundation, e l'Howard Hughes Medical Institute.
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