Nei pazienti con mieloma multiplo già trattati con almeno tre terapie (e con una mediana di cinque), daratumumab ha dimostrato di possedere un’attività clinica sostanziale e di essere ben tollerato nello studio di fase II SIRIUS, appena pubblicato su The Lancet.
Sono principalmente i risultati di questo studio ad aver fruttato al nuovo anticorpo monoclonale, il primo approvato per la cura del mieloma multiplo, il via libera della Food and Drug Adminstration per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo refrattari alla terapia con inibitori del proteasoma e con farmaci immunomodulatori, trattati precedentemente con almeno tre terapie. I primi risultati del trial erano stato presentati nel giugno scorso al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, terminato di recente a Chicago.
Nell’introduzione, Sagar Lonial, della Emory University di Atlanta, e gli altri ricercatori spiegano che servono nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con mieloma multiplo refrattari agli inibitori del proteasoma e ai farmaci immunomodulatori.
Per questo, Loniar e i colleghi hanno provato a valutare daratumumab, un anticorpo monoclonale avente come bersaglio l’antigene CD38, effettuando uno studio multicentrico, in aperto, che ha coinvolto un gruppo di 106 pazienti con mieloma multiplo refrattario.
I partecipanti, arruolati in centri canadesi, spagnoli e statunitensi, sono stati trattati con daratumumab 16 mg/kg. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 4,8 anni (range 1,1-23,8 anni), il numero mediano di precedenti terapie pari a 5 (range 2-14) e l’80% dei pazienti aveva ricevuto un trapianto di cellule staminali autologhe.
In totale, 87 pazienti (l’82%) avevano già fatto più di tre linee di terapia: tutti erano stati già stati trattati con inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori e desametasone Il 95% dei partecipanti era refrattario agli inibitori del proteasoma e farmaci immunomodulatori utilizzati più di recente e il 97% si era dimostrato refrattario all’ultima linea di terapia effettuata prima dell’arruolamento.
Globalmente, 31 pazienti su 106 hanno avuto una risposta (ORR pari al 29,2%; IC al 95% 20,8-38,9), di cui tre (il 2,8%) sono state risposte complete stringenti, 10 (il 9,4%) risposte parziali molto buone e 18 (il 17%) risposte parziali.
"La resistenza a una qualunque terapia precedente non ha avuto alcun effetto sull'attività di daratumumab, ma questi risultati devono essere confermati in studi più ampi" scrivono Lonial e i colleghi.
Il tempo mediano per arrivare alla prima risposta è stato di un mese (range 0,9-5,6). La durata mediana della risposta è stata di 7,4 mesi (IC al 95% 5,5-non stimabile), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 3,7 mesi (IC al 95% 2, 8-4,6), la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è stata del 64,8% (IC al 95% 51, 2-75,5) e, in un successiva cutoff, l’OS mediana è risultata di 17,5 mesi (IC al 95% 13,7-non stimabile).
Daratumumab è stato ben tollerato e gli eventi avversi più comuni ematologici manifestatisi durante il trattamento sono stati anemia (33%), trombocitopenia (25%) e neutropenia (23%). L’altro evento avverso più frequente di qualsiasi grado è stato l’affaticamento (40%). Fatto importante, nessuno degli eventi avversi legati al farmaco ha portato a un’interruzione del trattamento.
Daratumumab si era dimostrato molto ben tollerato anche nello studio di fase I/II GEN501, pubblicato nell’agosto scorso sul New England Journal of Medicine, un altro degli studi su cui si è basata l’approvazione dell’Fda dell’anticorpo per i pazienti altamente pretrattati.
Secondo Lonial e gli altri ricercatori, il profilo di sicurezza favorevole di daratumumab lo rende un candidato promettente per nuove combinazioni e in effetti il farmaco ha già mostrato un’attività precoce in combinazione con lenalidomide e desametasone.
La neuropatia periferica è la tossicità dose-limitante di Bortezomib ( Velcade ) nei pazienti con mieloma multiplo.
Sono state esaminate la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia della agopuntura nella riduzione dei sintomi di neuropatia periferica indotta da Bortezomib.
I pazienti con mieloma multiplo con persistente neuropatia periferica indotta da Bortezomib di grado 2 o superiore, nonostante un adeguato intervento medico e la sospensione di Bortezomib, hanno ricevuto 10 trattamenti di agopuntura per 10 settimane ( 2 alla settimana per 2 settimane, 1 alla settimana per 4 settimane, e poi bisettimanalmente per 4 settimane ).
Le risposte sono state valutate mediante le scale: Clinical Total Neuropathy Score ( TNSc ), FACT/GOG-Ntx ( Functional Assessment of Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity ) e Neuropathy Pain Scale ( NPS ).
I livelli sierici di citochine proinfiammatorie e citochine neurotrofiche sono stati ottenuti al basale e alle settimane 1, 2, 4, 8 e 14.
Sono stati arruolati nello studio 27 pazienti con mieloma multiplo.
Non ci sono stati eventi avversi associati con l’agopuntura.
I dati valutati mediante la scala TNSc sono stati considerati non-validi e quindi non sono stati riportati.
lle settimane 10 e 14, le valutazioni alle scale FACT/GOG-Ntx e NPS hanno mostrato una riduzione significativa suggerendo una diminuzione del dolore e un miglioramento della funzione ( valori di P minori di 0.0001 per FACT/GOG-Ntx e NPS alle settimane 10 e 14 ).
Tuttavia, gli studi di conduzione nervosa non hanno mostrato cambiamenti significativi tra la valutazione basale e la valutazione al termine dello studio.
Non c’è stata alcuna correlazione delle citochine sieriche tra i responder versus i non-responder.
In conclusione, l'agopuntura è sicura, fattibile e produce miglioramenti soggettivi nei sintomi dei pazienti.
I dati su nuove terapie per il mieloma hanno il potenziale di cambiare le prospettive per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria e sono attualmente in trattamento sperimentale. Gli anticorpi monoclonali di sperimentazione elotuzumab e daratumumab in combinazione con i farmaci attualmente in vigore potranno migliorare i risultati. Carfilzomib rappresenta un inibitore del proteasoma avanzato che può fornire ulteriori benefici se assunto con un dosaggio più alto. E la ideacetilasi (HDAC) del panobinostat appare efficace anche in popolazioni ad alto rischio, come parte di un regime completamente orale. Questi sono stati tra gli argomenti discussi da un panel di più esperti di mieloma durante la tavola rotonda Peer Exchange, dal titolo "Concetti emergenti nel trattamento del mieloma multiplo. I relatori hanno convenuto che molto lavoro resta da fare nel campo per determinare il modo migliore per combinare agenti emergenti con farmaci immunomodulanti (IMID) e altre terapie attualmente disponibili.
Anticorpi monoclonali
Alcuni dei dati più interessanti nel futuro trattamento del mieloma hanno coinvolto elotuzumab e daratumumab, entrambi con applicazioni in sospeso nell'ambito del programma di revisione prioritaria della FDA. Elotuzumab è stato valutato in combinazione con lenalidomide e desametasone per i pazienti che hanno recidivato dopo una o più terapie precedenti; daratumumab è in fase di revisione come monoterapia per pazienti che non hanno almeno tre linee di precedente terapia o che sono doppie refrattari ad un inibitore del proteasoma e un IMiD. Lo studio di fase III ha mostrato che i pazienti con recidiva / refrattaria di mieloma multiplo hanno risposto a lenalidomide e desametasone combinato con anticorpo monoclonale elotuzuab (79%) rispetto al lenalidomide e desametasone (66%). Inoltre, la combinazione ha a determinato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) di quasi 5 mesi, così come una riduzione di circa il 30% del rischio di progressione. 1
Noopur Suresh Raje, MD
"Penso che questo sia una nuova pietra miliare nel mieloma, e se ci pensate anticorpi monoclonali, penso che possiamo imparare qualcosa dai nostri colleghi che curvano il linfoma", ha dichiarato Suresh Noopur Raje, MD, direttore, del Programma Mieloma, Massachusetts General Hospital. "La buona notizia con anticorpi monoclonali è che, una volta CHE siamo in grado di gestire le reazioni correlate all'infusione, possiamo usare questi anticorpi monoclonali su qualsiasi tipo di approccio che stiamo usando nel mieloma. "Jatin J. Shah, MD, professore associato, Dipartimento di Linfomi e Mieloma, l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center, ha osservato che il rituximab è stato un" grande passo avanti "nel linfoma che gli specialisti hanno potuto distribuire ampiamente. Al contrario, ha detto Shah, gli specialisti mieloma probabilmente avranno più anticorpi da lanciare nella pratica clinica nello stesso arco di tempo e sarà una sfida per capire come utilizzare al meglio ogni farmaco.
Jatin J. Shah, MD
In uno studio di fase II di pazienti che sono stati pesantemente pretrattati, la monoterapia con daratumumab ha determinato una PFS di 3,7 mesi, con quasi il 30% dei pazienti che hanno risposto e una durata di risposta di 7,4 mesi. 2
Lonial, capo ufficiale medico del Winship Cancer Institute, Emory University School of Medicine, ha detto che alcune delle risposte visto in questo studio sono state una risposta completa stringente (CRS), che ha trovato "molto sorprendente", visto che i partecipanti avevano ricevuto una mediana di cinque linee precedenti di terapia, tra cui carfilzomib e pomalidomide pure come altri farmaci.
