SCOPERTA (forse) la causa del mieloma: i LIPIDI in contesti infiammatori

LONDRA, 12 febbraio - Si profilano grandi novità all’orizzonte del trattamento del mieloma. Almeno è quanto sperano i ricercatori di Yale che hanno pubblicato il loro brief report sulle pagine del New England Journal of Medicine di questa settimana.

Madhav Dhodapkar, direttore dell’ematologia di Yale e colleghi ritengono infatti di aver scoperto la causa di almeno un terzo dei casi di mieloma, umore che interessa le plasmacellule, cellule deputate alla produzione degli anticorpi che ci difendono dalle infezioni. Una crescita incontrollata di queste cellule è alla base appunto del mieloma, ma è presente anche in una malattia rara, la malattia di Gaucher e determina anemia, dolori ossei e alterazioni della funzionalità renale.
Negli ultimi anni l’armamentario terapeutico contro il mieloma si è arricchito di molecole innovative e di grande efficacia portando una rivoluzione nella cura di queste malattie, che restano tuttavia incurabili.
Le cause di questo tumore sono un mistero. Almeno fino ad oggi.I ricercatori di Yale, autori dello studio pubblicato sul New England, esaminando campioni di tessuti e di sangue, prelevati da pazienti e da un modello animale di malattia di Gaucher, sono riusciti infatti a dimostrare che la stimolazione cronica del sistema immunitario, operata da lipidi prodotti in contesti infiammatori, sarebbe alla base di almeno un terzo di tutti i casi di mieloma. 

In un paziente su tre di quelli con mieloma le plasmacellule ‘impazziscono’ perché iperstimolate da alcuni lipidi particolari, i lisolipidi. Questo potrebbe preludere ad una nuova era di trattamenti, ma anche migliorare la prevenzione di questo tumore delle plasmacellule negli individui a rischio.

“Riuscire a comprende l’origine di qualsiasi forma tumorale – afferma Dhodapkar – porta con sé una serie di implicazioni, anche su come riuscire a prevenirlo al meglio. Questi studi gettano le basi per un approccio innovativo, volto a ridurre i livelli di questi lipidi nei pazienti con malattia di Gaucher e in altri precursori del mieloma. Questo si potrebbe ottenere sia con alcuni farmaci, che con modifiche dello stile di vita, volte a ridurre  le concentrazioni di lipidi, al fine di ridurre il rischio di tumore”.
Ricerche condotte in passato dallo stesso gruppo avevano dimostrato che i pazienti con malattia di Gaucher (una malattia rara da accumulo lisosomiale, causata dalla carenza dell’enzima glucocerebrosidasi ) sono a rischio significativamente aumentato di sviluppare un mieloma; e sarebbe un sottotipo particolare di cellule immunitarie reattive al lipidi, dette NKT-TFH tipo II, a promuovere l’espansione delle plasmacellule in questi pazienti
Utilizzando campioni di sangue e di tessuto prelevato da pazienti e dal modello murino di Gaucher, i ricercatori americani hanno dimostrato che la gammopatia (considerata un ‘precursore’ del mieloma), tanto nei pazienti con Gaucher che nei topi, è indotta da alcuni lipidi particolari (detti lisolipidi) e che gli anticorpi prodotti dalle cellule tumorali, in un paziente con mieloma su tre, sono diretti contro questi lipidi.
La selezione indotta dall’antigene è implicata nella patogenesi delle gammopatie monoclonali e i pazienti con malattia di Gaucher sono ad aumentato rischio di queste condizioni. In questo studio i ricercatori americani hanno dimostrato che nei soggetti con malattia di Gaucher e nel modello murino di questa malattia, la gammopatia associata alla malattia di Gaucher è reattiva contro le liso-glucosilceramidi (LGL1), che sono abnormemente elevate in questi pazienti e nel modello murino.
Anche le immunoglobuline clonali nel 33% delle gammopatie monoclonali umane sporadiche risultano dirette in maniera specifica contro i lisolipidi LGL1 e la lisofosfatidilcolina (LPC). Alla luce di queste osservazioni, gli autori dello studio ritengono che l’attivazione immune a lungo termine, indotta dai lisolipidi, possa essere alla base sia delle gammopatie associate alla malattia di Gaucher, che di una parte delle gammopatie monoclonali sporadiche. La stimolazione antigenica a lungo termine può secondo gli autori, almeno in linea di principio, promuovere un’instabilità genomica nel mieloma, coinvolgendo le citidina deaminasi.
La riduzione delle LGL1, ottenuta mediante terapie che riducono i substrati, migliora la gammopatia associata alla malattia di Gaucher nel topo. In particolare, la somministrazione di eliglustat ai topi GBA1^-/^- con immunoglobuline clonali porta ad una riduzione degli anticorpi anti-LGL 1, nonché ad una riduzione delle immunoglobuline clonali in vivo;  questo dimostra che la gammopatia associata alla malattia di Gaucher può essere trattata, riducendo l’antigene che la provoca.
La disregolazione dei lisolipidi – osservano ancora gli autori – è stata descritta anche nell’obesità e il rischio di mieloma risulta maggiore tra le persone obese, rispetto ai normopeso. Di recente è stato inoltre dimostrato nel topo che l’obesità indotta dalla dieta è in grado di promuovere una condizione simile al mieloma.
A questo punto sarà necessario effettuare studi su un più ampio numero di pazienti per confermare le correlazioni cliniche e approfondire la genetica del mieloma ‘indotto-da-lipidi’; bisognerà inoltre valutare se modificare le concentrazioni di lipidi bioattivi possano influenzare la storia naturale delle gammopatie correlate a questi lipidi.
Lo studio è stato finanziato dai National Institutes of Health e dal Clinical and Translational Science Award.

DARATUMUMAB, conferme della sua efficacia nei mielomi refrattari in uno studio su THE LANCET

Nei pazienti con mieloma multiplo già trattati con almeno tre terapie (e con una mediana di cinque), daratumumab ha dimostrato di possedere un’attività clinica sostanziale e di essere ben tollerato nello studio di fase II SIRIUS, appena pubblicato su The Lancet.
Sono principalmente i risultati di questo studio ad aver fruttato al nuovo anticorpo monoclonale, il primo approvato per la cura del mieloma multiplo, il via libera della Food and Drug Adminstration per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo refrattari alla terapia con inibitori del proteasoma e con farmaci immunomodulatori, trattati precedentemente con almeno tre terapie. I primi risultati del trial erano stato presentati nel giugno scorso al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, terminato di recente a Chicago.
Nell’introduzione, Sagar Lonial, della Emory University di Atlanta, e gli altri ricercatori spiegano che servono nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con mieloma multiplo refrattari agli inibitori del proteasoma e ai farmaci immunomodulatori.
Per questo, Loniar e i colleghi hanno provato a valutare daratumumab, un anticorpo monoclonale avente come bersaglio l’antigene CD38, effettuando uno studio multicentrico, in aperto, che ha coinvolto un gruppo di 106 pazienti con mieloma multiplo refrattario.
I partecipanti, arruolati in centri canadesi, spagnoli e statunitensi, sono stati trattati con daratumumab 16 mg/kg. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 4,8 anni (range 1,1-23,8 anni), il numero mediano di precedenti terapie pari a 5 (range 2-14) e l’80% dei pazienti aveva ricevuto un trapianto di cellule staminali autologhe.
In totale, 87 pazienti (l’82%) avevano già fatto più di tre linee di terapia: tutti erano stati già stati trattati con inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori e desametasone Il 95% dei partecipanti era refrattario agli inibitori del proteasoma e farmaci immunomodulatori utilizzati più di recente e il 97% si era dimostrato refrattario all’ultima linea di terapia effettuata prima dell’arruolamento.
Globalmente, 31 pazienti su 106 hanno avuto una risposta (ORR pari al 29,2%; IC al 95% 20,8-38,9), di cui tre (il 2,8%) sono state risposte complete stringenti, 10 (il 9,4%) risposte parziali molto buone e 18 (il 17%) risposte parziali.
"La resistenza a una qualunque terapia precedente non ha avuto alcun effetto sull'attività di daratumumab, ma questi risultati devono essere confermati in studi più ampi" scrivono Lonial e i colleghi.
Il tempo mediano per arrivare alla prima risposta è stato di un mese (range 0,9-5,6). La durata mediana della risposta è stata di 7,4 mesi (IC al 95% 5,5-non stimabile), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 3,7 mesi (IC al 95% 2, 8-4,6), la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è stata del 64,8% (IC al 95% 51, 2-75,5) e, in un successiva cutoff, l’OS mediana è risultata di 17,5 mesi (IC al 95% 13,7-non stimabile).
Daratumumab è stato ben tollerato e gli eventi avversi più comuni ematologici manifestatisi durante il trattamento sono stati anemia (33%), trombocitopenia (25%) e neutropenia (23%). L’altro evento avverso più frequente di qualsiasi grado è stato l’affaticamento (40%). Fatto importante, nessuno degli eventi avversi legati al farmaco ha portato a un’interruzione del trattamento.
Daratumumab si era dimostrato molto ben tollerato anche nello studio di fase I/II GEN501, pubblicato nell’agosto scorso sul New England Journal of Medicine, un altro degli studi su cui si è basata l’approvazione dell’Fda dell’anticorpo per i pazienti altamente pretrattati.
Secondo Lonial e gli altri ricercatori, il profilo di sicurezza favorevole di daratumumab lo rende un candidato promettente per nuove combinazioni e in effetti il farmaco ha già mostrato un’attività precoce in combinazione con lenalidomide e desametasone.

L'AGOPUNTURA contro le neuropatie causate dal VELCADE nei pazienti di MIELOMA

La neuropatia periferica è la tossicità dose-limitante di Bortezomib ( Velcade ) nei pazienti con mieloma multiplo. 
Sono state esaminate la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia della agopuntura nella riduzione dei sintomi di neuropatia periferica indotta da Bortezomib.
I pazienti con mieloma multiplo con persistente neuropatia periferica indotta da Bortezomib di grado 2 o superiore, nonostante un adeguato intervento medico e la sospensione di Bortezomib, hanno ricevuto 10 trattamenti di agopuntura per 10 settimane ( 2 alla settimana per 2 settimane, 1 alla settimana per 4 settimane, e poi bisettimanalmente per 4 settimane ). 
Le risposte sono state valutate mediante le scale: Clinical Total Neuropathy Score ( TNSc ), FACT/GOG-Ntx ( Functional Assessment of Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity ) e Neuropathy Pain Scale ( NPS ). 
I livelli sierici di citochine proinfiammatorie e citochine neurotrofiche sono stati ottenuti al basale e alle settimane 1, 2, 4, 8 e 14.
Sono stati arruolati nello studio 27 pazienti con mieloma multiplo.
Non ci sono stati eventi avversi associati con l’agopuntura. 
I dati valutati mediante la scala TNSc sono stati considerati non-validi e quindi non sono stati riportati.
lle settimane 10 e 14, le valutazioni alle scale FACT/GOG-Ntx e NPS hanno mostrato una riduzione significativa suggerendo una diminuzione del dolore e un miglioramento della funzione ( valori di P minori di 0.0001 per FACT/GOG-Ntx e NPS alle settimane 10 e 14 ). 
Tuttavia, gli studi di conduzione nervosa non hanno mostrato cambiamenti significativi tra la valutazione basale e la valutazione al termine dello studio. 
Non c’è stata alcuna correlazione delle citochine sieriche tra i responder versus i non-responder.
In conclusione, l'agopuntura è sicura, fattibile e produce miglioramenti soggettivi nei sintomi dei pazienti. 

Mieloma, prospettive promettenti con gli anticorpi monoclonali

I dati  su nuove terapie per il  mieloma hanno il potenziale di cambiare le prospettive per i pazienti  con malattia recidivante o refrattaria e sono attualmente in trattamento sperimentale. Gli anticorpi monoclonali di sperimentazione  elotuzumab e daratumumab in combinazione con i farmaci attualmente in vigore potranno migliorare i risultati. Carfilzomib rappresenta un inibitore del proteasoma avanzato che può fornire ulteriori benefici se assunto con un dosaggio più alto. E la ideacetilasi (HDAC) del panobinostat appare efficace anche in popolazioni ad alto rischio, come parte di un regime completamente orale. Questi sono stati tra gli argomenti discussi da un panel di più esperti di mieloma durante la tavola rotonda Peer Exchange, dal titolo "Concetti emergenti nel trattamento del mieloma multiplo.  I relatori hanno convenuto che molto lavoro resta da fare nel campo per determinare il modo migliore per combinare agenti emergenti con farmaci  immunomodulanti (IMID) e altre terapie attualmente disponibili. 

Anticorpi monoclonali 


Alcuni dei dati più interessanti nel futuro trattamento del mieloma hanno coinvolto elotuzumab e daratumumab,  entrambi con applicazioni in sospeso nell'ambito del programma di revisione prioritaria della FDA. Elotuzumab è stato valutato in combinazione con lenalidomide e desametasone per i pazienti che hanno recidivato dopo una o più terapie precedenti; daratumumab è in fase di revisione come monoterapia per pazienti che non hanno almeno tre linee di precedente terapia o che sono doppie refrattari ad un inibitore del proteasoma e un IMiD. Lo studio di fase III ha mostrato che i pazienti con recidiva / refrattaria di mieloma multiplo hanno risposto a lenalidomide e desametasone combinato con  anticorpo monoclonale elotuzuab (79%) rispetto al lenalidomide e desametasone (66%). Inoltre, la combinazione ha a determinato una sopravvivenza libera da progressione (PFS)  di quasi 5 mesi, così come una riduzione di circa il 30% del rischio di progressione. ¹

Noopur Suresh Raje, MD

"Penso che questo sia una nuova pietra miliare nel mieloma, e se ci pensate anticorpi monoclonali, penso che possiamo imparare qualcosa dai nostri colleghi che curvano il linfoma", ha dichiarato Suresh Noopur Raje, MD, direttore, del Programma Mieloma, Massachusetts General Hospital. "La buona notizia con anticorpi monoclonali è che, una volta CHE  siamo in grado di gestire le reazioni correlate all'infusione, possiamo usare questi anticorpi monoclonali su qualsiasi tipo di approccio  che stiamo usando nel mieloma. "Jatin J. Shah, MD, professore associato, Dipartimento di Linfomi e Mieloma, l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center, ha osservato che il rituximab è stato un" grande passo avanti "nel linfoma che gli specialisti hanno potuto distribuire ampiamente. Al contrario, ha detto Shah, gli specialisti mieloma probabilmente avranno più anticorpi da lanciare nella pratica clinica nello stesso arco di tempo e sarà una sfida per capire come utilizzare al meglio ogni farmaco.

Jatin J. Shah, MD

In uno studio di fase II di pazienti che sono stati pesantemente pretrattati, la monoterapia con daratumumab ha determinato una PFS di 3,7 mesi, con quasi il 30% dei pazienti che hanno risposto e una durata di risposta di 7,4 mesi. ²

Lonial, capo ufficiale medico del Winship Cancer Institute, Emory University School of Medicine, ha detto che alcune delle risposte visto in questo studio sono state una risposta completa stringente (CRS), che ha trovato "molto sorprendente", visto che i partecipanti avevano ricevuto una mediana di cinque linee precedenti di terapia, tra cui carfilzomib e pomalidomide pure come altri farmaci. 

La nuova TAC che evita la coronarografia

Inserire un catetere nell’arteria femorale, risalire fino al cuore. Qui, iniettare un mezzo di contrasto e poi osservare le coronarie ai raggi X per capire se ci siano restringimenti che rischiano di portare a un infarto o se il sangue circoli ancora bene. È la procedura per la coronarografia, un’esame eseguito dai cardiologi interventisti su moltissime persone per le quali si teme una malattia coronarica: stando agli ultimi dati della Società Italiana di Cardiologia Invasiva, in un anno in tutta Italia se ne effettuano oltre 275mila. Pur essendo un test di routine, i pazienti ne farebbero volentieri a meno perché si tratta pur sempre di un esame invasivo. 
Tuttavia, in alcuni casi oggi è possibile evitare la coronarografia grazie a una Tac speciale, la Ffr-Ct. In Europa viene usata da 11 ospedali di Germania, Belgio, Francia e Regno Unito, nel nostro Paese presso il Centro Cardiologico Monzino di Milano, che ha coordinato lo studio scientifico “Platform” per valutarne il rapporto costo-beneficio rispetto alle analisi già usate. 

Le tac di ultima generazione

Stando ai dati, pubblicati di recente sull’ European Heart Journal , «Grazie alla maggiore definizione spaziale delle nuove Tac la capacità di individuare stenosi delle coronarie (un restringimento che può preludere all’infarto, ndr ) è molto aumentata, senza esporre il paziente a una dose superiore di raggi rispetto alla Tac tradizionale - spiega Gianluca Pontone, responsabile dell’Unità di Risonanza Magnetica al Monzino e coordinatore dell’indagine Platform -. Soprattutto, con le Tac di ultima generazione oggi si può misurare un parametro, la Fractional Flow Reserve o Ffr, che stabilisce il significato funzionale dei restringimenti e quindi indica quali comportano un reale rischio di occlusione e necessitano di intervento ». «La Tac coronarica standard ha una sensibilità del 94% nel riconoscere la presenza di placche aterosclerotiche nelle coronarie ma la specificità, cioé la capacità di individuare quelle che realmente ostacolano il flusso sanguigno, è del 48%: non molto diversa, quindi, da quella di altri esami usati per decidere l’opportunità di sottoporre i pazienti a una coronarografia, come test da sforzo, ecocardiografia da sforzo o scintigrafia miocardica, tutti fra 45 e 48 % - interviene Antonio Bartorelli, responsabile della Cardiologia interventistica al Monzino -. Con la Tac, quindi, spesso vengono avviati alla procedura invasiva anche pazienti con lesioni minime che non darebbero fastidio, con costi elevati e aumento dell’esposizione a radiazioni. La Ffr-Tac ci aiuta a capire se a valle della placca che vediamo c’è una caduta del flusso indicativa di un problema funzionale, grazie a un software che con simulazioni virtuali valuta la Ffr». 

L’importanza di altri test cardiologici

Con un test solo si studiano quindi anatomia dei vasi e gravità dei restringimenti. Utile soprattutto nei casi in cui il dato della Tac è incerto, stando ai risultati dello studio Platform, può far risparmiare fino al 60% delle coronarografie che verrebbero raccomandate sottoponendosi a una Tac standard. «L’obiettivo è portare in emodinamica solo chi davvero deve andarci, inoltre la Tac offre una visione anatomica ottimale: quando i pazienti arrivano dopo questo test noi cardiologi sappiamo esattamente che cosa ci troveremo davanti», specifica Bartorelli. 
Un corollario non è meno importante: se basta la Tac a fugare i dubbi e decidere chi ha davvero bisogno della coronarografia l’esposizione alle radiazioni diminuisce e magari si potrebbe ridurre anche il ricorso alla scintigrafia, un esame ottimo per valutare la funzionalità cardiaca ma in cui il mezzo di contrasto radioattivo si diffonde ovunque. «Bisogna sottolineare, però, che la dose di raggi dipende sempre da come e da chi viene eseguito l’esame - osserva Paola Enrica Colombo, coordinatrice del Gruppo di Lavoro TC multistrato dell’Associazione Italiana Fisica Medica -. Con la Tac cardiologica, l’esposizione può andare da 1 a 25 milliSievert (l’unità di misura delle radiazioni, ndr ), a seconda dello strumento e del protocollo usato; lo stesso accade con la coronarografia, dove la bravura del medico conta non poco per individuare velocemente il problema e ridurre così l’esposizione. A parità di tecnologie, se si utilizzano protocolli adeguati messi a punto in collaborazione con i fisici medici la dose può essere anche dimezzata: perciò, quando ci si sottopone a questo genere di esami, è sempre opportuno scegliere centri specialistici con esperienza. Senza contare che non dobbiamo mandare in soffitta gli altri test cardiologici: abbiamo molti metodi che danno informazioni diverse, l’importante è scegliere l’approccio giusto in ogni situazione. A volte, certo, possono bastare i test da sforzo o può essere utile una risonanza, esame a rischio zero per le radiazioni, ottimo per valutare la funzionalità cardiaca che tuttavia, oltre a essere costoso e richiedere molto tempo, non dà indicazioni morfologiche; non bisogna però avere la fobia da radiazioni, perché Tac cardiologica e coronarografie servono in situazioni complesse, in cui scoprire se c’è o meno un restringimento coronarico pericoloso può fare la differenza fra un infarto e un’angioplastica con cui si risolve tutto - sottolinea Colombo -. L’essenziale, quindi, è valutare di caso in caso il rapporto costo-beneficio dei raggi, anche se certamente il futuro va verso la riduzione del numero di esami e di radiazioni necessarie ad avere tutte le informazioni utili per decidere: in questo senso, i software che danno indicazioni funzionali a partire da una tecnologia statica come la Tac sono innovativi e promettenti». 

Terapia con linfociti T eradica il #mieloma di un paziente

ORLANDO (Florida) - Un’immunoterapia cellulare con linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere antigeni tumorali (CAR t-cells) ha portato all’eradicazione della malattia in un paziente affetto da mieloma multiplo in stadio avanzato, il che suggerisce la possibilità di guarire in via definitiva questa condizione. 

È la prima volta che succede. L’eccezionale risultato è stato ottenuto in uno studio eseguito da ricercatori del National Cancer Institute (NCI), senza dubbio tra i più interessanti presentati al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), in corso a Orlando, in Florida.

Il trattamento con questi linfociti T, modificati in modo da esprimere un CAR diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), ha mostrato comunque una forte attività clinica anche negli altri pazienti studiati, che erano tutti soggetti altamente pretrattati.

Il paziente che sembra guarito aveva inizialmente una percentuale di cellule mielomatose nel midollo osseo superiore al 90%, percentuale che si è ridotta allo 0% un mese dopo l’infusione delle cellule T esprimenti un CAR anti- BCMA, ha riferito l’autore principale dello studio, James N. Kochenderfer, del NCI’s Center for Cancer Research.

Anche se la ricerca è ancora nelle sue fasi iniziali, ha avvertito il ricercatore, i risultati mostrano le potenzialità di questa terapia per i pazienti colpiti da mieloma multiplo.

"È la prima volta che un’immunoterapia con cellule T esprimenti un CAR, riesce a eradicare completamente o a ridurre in modo sostanziale un mieloma multiplo misurabile" ha affermato Kochenderfer.

"Abbiamo visitato il paziente proprio questa settimana ed è ancora in remissione completa stringente, che perdura da 14 settimane" ha riferito il ricercatore.

Il razionale per l'utilizzo del BCMA come antigene bersaglio delle CAR T-cells utilizzate per il mieloma multiplo deriva dal fatto che è un membro della superfamiglia del TNF espresso in molti casi di mieloma multiplo, dal 60% al 70%, ha spiegato l’autore.

Studi con PCR quantitativa hanno dimostrato che il BCMA è espresso solo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nei tessuti noti per avere plasmacellule nella lamina propria. Studi di immunoistochimica hanno, inoltre, dimostrato che questo antigene è espresso solo dalle plasmacellule e da una piccola frazione di cellule B.

Lo studio di Kochenderfer e i colleghi ha coinvolto in totale 11 persone affette da mieloma multiplo avanzato, che avevano già fatto una mediana di sette terapie.

I partecipanti sono stati sottoposti a una chemioterapia con ciclofosfamide (300 mg/m2) e fludarabina (30 mg/m2) per 3 giorni, seguita da una singola infusione di CAR-T cells, con quattro diversi dosaggi (0,3 x 106, 1x106, 3x106 o 9x106/kg di peso corporeo). 

Sei pazienti sono stati trattati con i due dosaggi più bassi. Uno di essi ha mostrato una remissione parziale transitoria, durata 2 settimane. Gli altri cinque pazienti hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia.

Nei tre pazienti trattati con il dosaggio pari a 3x106 CAR T-cells/kg, due hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia, mentre l’altro paziente ha ottenuto una buona remissione parziale, con la completa eliminazione della malattia a livello osseo confermata dalla PET, la normalizzazione delle catene leggere libere nel siero e la cleareance delle plasmacellule dal midollo osseo.

Le tossicità associate a questi dosaggi sembrano essere state lievi e sono state rappresentate da citopenia, febbre e sindrome da rilascio di citochine, con tachicardia e ipotensione.

Gli altri due pazienti sono stati trattati col dosaggio più elevato. Uno dei due è quello che ha ottenuto l’eradicazione della malattia, mentre l’altro ha mostrato una risposta parziale.

In generale, le tossicità sono apparse simili a quelle osservate nei pazienti leucemici trattati con CART T-cells anti-CD19.

Lo studio del NCI arriva in un momento di rapida espansione delle opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da mieloma multiplo. Solo nelle ultime 3 settimane l’Fda ha dato il suo ok a ben tre nuovi agenti: elotuzumab e daratumumab, i primi anticorpi monoclonali approvati per questa neoplasia, e  ixazomib, il primo inibitore del proteasoma orale.

In conferenza stampa, Kochenderfer ha ricordato che al momento non esiste una cura definitiva per il mieloma e che c’è ancora la necessità di terapie capaci di tradursi in remissioni durature. 

"Il mio obiettivo, nell’utilizzare le CAR T cells per il mieloma, è quello di avere qualcosa in grado di portare a remissioni complete stringenti che durino nel tempo" ha detto il ricercatore, sottolineando, però, che nel prossimo futuro quest’immunoterapia cellulare non sarà una terapia di prima linea. Inoltre, ha aggiunto, si spera che questa terapia possa rilevarsi più efficace degli anticorpi monoclonali. 

Kochenderfer ha poi detto che il suo obiettivo è anche quello di cercare di ridurre la tossicità dell’immunoterapia con CAR T cells senza comprometterne l’efficacia.

Il paziente che ha avuto la risposta migliore alla terapia è anche quello che ha manifestato il maggior numero di tossicità. Inizialmente ha avuto una sindrome da rilascio di citochine grave a seguito dell’infusione della terapia e ha avuto bisogno di trasfusioni di piastrine per 9 settimane prima di raggiungere la remissione completa stringente tuttora in corso.

Le tossicità che hanno preceduto la risposta completa stringente comprendevano febbre, tachicardia, ipotensione, aumento degli enzimi epatici e aumento della creatinina chinasi. Ognuno di questi sintomi/segni si è risolto nel giro di 2 settimane. Al momento dell’infusione, il paziente aveva una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 microlitri, che è rimasta intorno a quei valori per 40 giorni dopo l'infusione.

Nonostante queste tossicità, la risposta alla terapia è stata rapida e drammatica. Prima del trattamento il paziente aveva livelli molto elevati di IgA (> 3000 mg/dl ); nel giro di pochi giorni dopo l'infusione, il livello è sceso di oltre il 30% e ha raggiunto valori non rilevabili entro il giorno 20.

I test di immunofissazione nel siero e nelle urine sono rimasti negativi e la valutazione del mieloma con citometria a flusso è diventata negativa ed è rimasta tale 3 mesi dopo il trattamento.

Inoltre, ha riferito Kochenderfer, l’analisi del midollo osseo prima e dopo il trattamento ha mostrato la scomparsa delle cellule CD138-positive dopo infusione delle CAR T-cells anti-BCMA.

"Dopo il trattamento, le plasmacellule CD138-positive erano completamente assenti. Credo che questo sia il dato più importante del nostro studio. In questo paziente abbiamo eradicato completamente le plasmacellule maligne, che continuano ad essere assenti 14 settimane dopo il trattamento" ha detto il ricercatore.

A chi gli chiedeva da cosa dipenda questo risultato, Kochenderfer ha detto che non lo si sa ancora e che i ricercatori stanno lavorando per cercare di rispondere a questa domanda. 
Nei prossimi 2 mesi, ha anticipato l’autore, partirà un nuovo studio multicentrico sull’immunoterapia con CAR T-cells anti-BCMA nei pazienti con mieloma multiplo.

Una nuova strategia vaccinale antiinfluenzale per i malati di #mieloma

ORLANDO (Usa), 9 dicembre - E’ una nuova strategia vaccinale, disegnata apposta per ridurre il rischio di ammalarsi di influenza nei pazienti affetti da tumori che interessano il sistema immunitario, quali il #mieloma multiplo. Questi soggetti sono particolarmente suscettibili a infezioni di tutti i tipi e ammalarsi di influenza per loro può significare anche andare incontro alla morte.
Messo a punto dai ricercatori dello Yale Cancer Center la nuova strategia anti-influenzale è stata presentata al 57° congresso dell’American Society of Hematology, a Orlando (USA).

Sebbene i pazienti con #mieloma o altre patologie a carico delle plasmacellule possano fare la vaccinazione antinfluenzale annuale, alcuni studi hanno dimostrato che non è sufficiente per proteggerli dalla malattia, visto che non sollecita un’adeguata risposta immunitaria.
 
Per questo i ricercatori di Yale hanno messo a punto una muova strategia consistente nella somministrazione di un vaccino antinfluenzale ad alte dosi, seguito da una secondo ‘booster’, sempre ad alta dose, a circa un mese di distanza. Questo vaccino ad alta dose (Fluzone High-Dose) esiste già negli USA, dove è stato approvato dall’FDA nel 2009. Nessuno però finora lo aveva impiegato con queste modalità.

 
Gli autori dimostrano che questa strategia vaccinale riesce a portare il rischio influenzale ad uno scarso 6%, contro il 20% atteso, ed è in grado di migliorare protezione contro tutti i ceppi influenzali,  coperti dal vaccino nel 66% dei pazienti.
 
“Usando un vaccino già approvato, ma con un nuovo schema di somministrazione, abbiamo avuto risultati promettenti in questo gruppo di pazienti ad elevato rischio di infezione – spiega Andrew Branagan, Yale University – Speriamo di confermare questi risultati in un più ampio studio randomizzato che partirà a Yale durante la stagione influenzale 2015-16. L’idea che abbiamo è che questa strategia potrà essere d’aiuto anche ad altre popolazioni di pazienti oncologici”.
 
Lo studio è stato finanziato dallo Arthur R. Sekerak Cancer Research Fund, parte del fondo filantropico dello Yale Cancer Center.