La cura del mieloma: il buono, il brutto e il cattivo

                                             di Arnold Godman (da Myeloma Beacon)

Poco dopo aver iniziato il mio nuovo protocollo  compassionevole con elotuzumab in combinazione con Revlimid e desametasone (tutte le altre cure ormai si erano dimostrate inefficaci), ho cominciato ad avere livelli elevati dei miei enzimi epatici.

Inizialmente non era chiaro se questo si era verificano a causa di una reazione al farmaco o per un tumore nel fegato o per altre cause possibili.

Dopo diversi test, tra cui una risonanza magnetica, una scansione PET, e controlli del sangue, la fonte del problema è risultato non essere correlato al mio nuovo trattamento. Era stata invece dovuta ad una condizione che avevo sviluppato chiamata emocromatosi, comunemente noto come  sovraccarico di ferro.

Come suggerisce il nome meno tecnico, l’emocromatosi è un accumulo di ferro nell'organismo. Quando si verifica ciò, il risultato può essere danni al fegato e ad altri organi, compreso il cuore e pancreas.

Il sovraccarico di ferro, si scopre, non è raro in persone come me che sono diventate trasfusione-dipendenti. Mentre la condizione è curabile con terapia farmacologica che rimuove l'eccesso di ferro, io ancora ero un po 'sorpreso dalla diagnosi.

Ero arrivato a pensare alle trasfusioni di sangue come una seconda natura e raramente avevo dato loro molta attenzione. In effetti, come Lance Armstrong, ho apprezzato la spinta in più che mi ha dato.

Cito questa storia perché mi ha dato portatoi a pensare a tutti gli effetti invisibili che le miriadi di trattamenti che ho ricevuto nel corso degli anni stanno avendo sul mio corpo. E poi mi ha colpito il fatto che questi effetti invisibili possono essere considerati danni collaterali.

In campo militare, i danni collaterali si riferiscono al danno accidentale o morte tra innocenti durante gli attacchi contro obiettivi nemici.

Per quelli di noi con mieloma multiplo, o di qualsiasi altro cancro per quella materia, l'obiettivo nemico è naturalmente il cancro. L'innocente è il resto del corpo e tutti i suoi organi vitali, compreso cervello, cuore, fegato, reni, polmoni, muscoli, occhi e pelle.

Il danno collaterale del nostro trattamento include gli effetti collaterali evidenti che tutti noi dobbiamo sopportare. Neuropatia, stanchezza, bassa conta dei globuli bianch e aumento del rischio di infezione sono tutte cose che ci sono familiari.

Eppure, alcuni degli effetti indesiderati dei nostri trattamenti sono più sottili e insidiosi. Fegato e reni deteriorati,  cataratta, diabete, e steroidi muscolari sono condizioni che possono intrufolarsi su di noi. Essi possono cominciare a farsi sentire in modi che non si sanno, ma gli effetti si sommano.

Mi è stato detto che i pazienti affetti da mieloma non possono morire della malattia, ma che anni di trattamento portano il corpo verso il basso fino a che non cede.

Ma i trattamenti del cancro, compreso il trattamento del mieloma multiplo, si sono evoluti nel corso degli anni. Il trattamento del cancro tradizionale chiedeva chemioterapia ad alte dosi. L'idea era di iniettare veleni che si spera uccidendo le cellule tumorali più velocemente e ad un tasso superiore rispetto alle cellule sane normali. Tuttavia, questi farmaci sono stati non mirati, e il danno collaterale è stato quindi elevato.Un sacco di trattamenti del mieloma, compresi quelli utilizzati nel processo di trapianto di cellule staminali, fa tuttora affidamento su questo approccio.

Ora invece quasi tutti i nuovi trattamenti di mieloma multiplo sono basati su terapie mirate. Prendono di mira percorsi specifici delle cellule del mieloma, interrompendo la loro funzione e riducendo al minimo il danno alle cellule normali.

Tuttavia, anche con queste terapie mirate, nessun trattamento del cancro è privo di qualche inconveniente o conseguenza. E 'un male necessario, un prezzo che deve essere pagato per combattere la malattia.

Come medico praticante, sono sempre acutamente consapevole del tremendo potere della medicina moderna. Ha il potenziale per fare un gran bene, ma anche il potenziale di infliggere grandi danni. Ho visto il buono, il brutto e il cattivo.

Penso che sia anche per questo, come paziente, ho sempre cercato di essere ipervigilante sulla mia cura.

Sono ossessivo neli seguire i miei esami di laboratorio, nel tentativo di scongiurare eventuali problemi. Il mio fegato, reni e cuore sono temi di grande interesse per me. Cerco di fare tutto il possibile per tenermi in buona forma sufficiente a tollerare il prossimo ciclo di trattamento, qualunque esso sia.

Devo ammettere che sono stato molto fortunato. Nonostante tutti i trattamenti che ho subito, sono riuscito a riprendermi dopo ciascuno di essi. Ma non posso fare a meno di sentire che ognuno di essi prende un pezzo di me.So anche che uno di questi non sarà così fortunato.

 I trattamenti presentano il loro prezzo e continueranno a farlo. Purtroppo, come in campo militare, il danno collaterale può essere inevitabile.

Mieloma multiplo, la sopravvivenza è raddoppiata

MILANO  - La buona notizia? "Per malattie come il mieloma multiplo si è passati dai 29 mesi di sopravvivenza registrati negli anni '90 ai 6-7 anni di oggi. Un dato destinato a migliorare ancora: per i pazienti che iniziano un trattamento in questo momento, è attesa una sopravvivenza anche di oltre 10 anni". Si riassumono in questi dati, presentati durante un incontro promosso da Celgene a Milano da Antonio Palumbo, Divisione di ematologia universitaria dell'ospedale Molinette-Città della salute e della scienza di Torino, le conquiste degli ematologi nella lotta ai tumori del sangue. Una categoria eterogenea, che diventa sempre più un 'puzzle' di diverse patologie. Ogni paziente, infatti, ha la sua malattia. E' questo lo scenario in cui si muovono i camici bianchi e i malati, perlopiù anziani, che si trovano a combattere contro una sindrome mielodisplastica o un mieloma multiplo.

Uno scenario in cui i farmaci orfani giocano un ruolo strategico: "Sviluppati per malattie rare con una frequenza non maggiore di 5 casi per 10 mila abitanti - spiega Fabrizio Pane, presidente della Società italiana di ematologia - sono una categoria riconosciuta sin dal 2000". Ma sul fronte dei tumori del sangue "progrediscono anche le conoscenze sulla patogenesi - precisa lo specialista - e sempre di più ci accorgiamo che quella che pensavamo fosse un'unica malattia è invece un insieme di malattie che danno un quadro clinico simile, ma beneficiano di farmaci diversi. Da qui rientra in campo la nacessità di avere dei prodotti che rientrano nella definizione di orfani".

"I farmaci orfani, che per defininzione sono caratterizzati da una non convenienza da un punto di vista commerciale per gli investimenti in sviluppo, in quanto destinati a piccoli gruppi di pazienti", per Pane "hanno bisogno di una serie di protezioni, rispetto a farmaci come quelli sviluppati per malattie più comuni. Ci sono una serie di iniziative a livello europeo che andrebbero probabilmente recepite in Italia: defiscalizzazioni, protezione di brevetto aggiuntive rispetto a quelle di un farmaco tradizionale".

In ematologia, riflettono gli esperti, oggi il motto è: diagnosi sempre più dettagliate per terapie sempre più mirate. Fanno scuola le sindromi mielodisplastiche, "categoria estremamente eterogenea - spiega Valeria Santini, professore associato di Ematologia all'università di Firenze - in cui la diagnosi è importantissima. Occorre scattare una fotografia precisa", un identikit 'molecolare' del paziente e della sua malattia, così da "scegliere un trattamento adeguato. Cosa che assicura un successo maggiore rispetto a una terapia che, senza basi cliniche per dimostrarlo, supponiamo funzioni".

"Un esempio clamoroso di questa selettività - prosegue la specialista - è l'uso di lenalidomide, un farmaco immunomodulante utilizzato nelle mielodisplasie resistenti all'eritropoietina, a basso rischio. Quasi 10 anni fa il primo studio in cui sono stati arruolati, quasi per caso, molti pazienti con un'anomalia cromosomica specifica: nell'80% dei casi i pazienti hanno risposto diventando indipendenti dalle trasfusioni. Se non sapessimo che esiste questa anomalia, non potremmo applicare una terapia così efficace".

Un tempo per queste patologie "c'era solo la terapia di supporto - ricorda Santini - Oggi vogliamo e possiamo prima di tutto migliorare la qualità di vita dei pazienti, e nei casi ad alto rischio prolungare la sopravvivenza e quando possibile guarire, con il trapianto se l'età lo consente". Parola d'ordine: vita più lunga e di qualità. "La sostenibilità delle terapie è un problema enorme che deve essere affrontato non dai singoli medici, ma dalle istituzioni - osserva ancora l'esperta - Deve essere affrontato il problema del costo dei farmaci, talvolta esagerato. E visto che il gruppo dei pazienti con sindromi mielodisplastiche aumenta nel tempo con l'aumentare dell'età media, questo è un problema non dilazionabile ulteriormente, che deve essere assolutamente affrontato e risolto".

Anche sul fronte del mieloma multiplo, lo scenario è "molto cambiato - sottolinea Mario Boccadoro, professore di Ematologia all'università degli Studi di Torino - Abbiamo strumenti nuovi e più efficaci, abbiamo imparato a combinarli, anche con la vecchia chemio, e i risultati sono estremamente buoni: abbiamo certamente raddoppiato la sopravvivenza negli ultimi 5-6 anni".

Un traguardo messo a segno "mantenendo il punto fondamentale: la qualità di vita dei pazienti. Ci sono dei trattamenti orali che vengono presi a casa", evidenzia l'esperto. "In Italia andiamo molto bene: c'è un numero di centri ematologici adeguato per prenderci cura di tutti i nostri pazienti", anche evitando migrazioni verso altre regioni. "Certo le risorse in sanità mancano - riflette Boccadoro - e potremmo fare ancora meglio". Per esempio "bisogna cercare di utilizzare i farmaci molto costosi al meglio: un paziente alla fine della propria storia non ha bisogno di un farmaco costoso che sarebbe tossico e non gli dà alcun vantaggio. Un farmaco costoso deve essere utilizzato alla diagnosi dai pazienti che ne hanno bisogno e così i risultati possono essere straordinari".

Anche sul fronte delle diagnosi "abbiamo da perfezionarci - precisa lo specialista - perché molte volte il mieloma è subdolo e si presenta in maniera non semplicissima da diagnosticare". Stesso discorso per alcune forme di mielodisplasie, "magari silenti in fase preclinica - spiega Giorgina Specchia, direttore dell'Unita operativa di Ematologia con trapianto al Policlinico di Bari - Occorre coinvolgere più attori in questo sforzo diagnostico, anche i medici di medicina generale, affinché individuino precocemente i pazienti da inviare ai centri specializzati per le indagini e l'inquadramento della malattia, prima che approdino a uno stadio severo".

Revlimid e Velcade: il trattamento continuo allunga la vita

Il professor Antonio Palumbo dell'Università di Torino

CHICAGO - Una questione importante nel trattamento del mieloma è se i pazienti con nuova diagnosi stanno meglio se sono oggetto di un trattamento continuo o di trattamento a durata determinata che si ferma dopo un certo numero di cicli. I primi risultati degli studi precedenti hanno mostrato un beneficio dal trattamento continuo, ma vi è la necessità di ulteriori elementi di prova prima che questo approccio diventi pratica standard.

Il prof. Antonio Palumbo dell'Università degli Studi di Torino, Italia ha presentato all’annuale riunone dell’ASCO a Chigao (la più importante al mondo che discuta le malattie del sangue ed in particolare il mieloma) i risultati di due studi clinici che hanno confrontato il trattamento continuo con trattamento di durata fissa: uno studio si è basato sul trattamento con Revlimid e l'altro con Velcade (bortezomib). In entrambi gli studi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo hanno avuto una sopravvivenza più lunga. Il tempo tra la prima e la seconda recidiva è stato più lungo per i pazienti che avevano ricevuto un trattamento continuo. Questo è importante perché ha mostrato che il beneficio da un allungamento della prima remissione non è stata poi compensata da una seconda remissione più breve.

Il dottor Michael Delforge della University Hospital di Leuven in Belgio, ha presentato informazioni sulla qualità della vita (QoL) dei pazienti di nuova diagnosi trattati nel primo processo. Erano i pazienti che non erano candidati alla terapia ad alte dosi seguita da un trapianto di cellule staminali (HDT-SCT). La prima prova ha confrontato il trattamento continuo con REVLIMID più desametasone a basso dosaggio (Rd), 18 cicli di REVLIMID più desametasone a basso dosaggio (Rd 18) e 12 cicli di melfalan, prednisone e talidomide (MPT). La qualità della vita è stato segnalato come migliore per i pazienti trattati con Rd rispetto ai pazienti trattati con MPT, e questo era principalmente legata al fatto che pazienti trattati con MPT avevano avuto più severi effetti collaterali correlati al trattamento. 

Mieloma recidivato o refrattario: risultati incoraggianti da un regime a quattro farmaci

CHICAGO - Un regime a quattro farmaci ha dato risultati promettenti - risposte obiettive in più di metà dei pazienti  - in uno studio preliminare sul mieloma multiplo recidivato o refrattario presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago.
In questo trial di fase I, coordinato da David Vesole, dell’Hackensack University Medical Center di Hackensack (New Jersey), il trattamento con un regime composto da carfilzomib, lenalidomide, vorinostat e desametasone ha portato a ottenere risposte parziali o risposte parziali molto buone in 9 dei 17 pazienti trattati.
Durante il meeting dell'ASCO saranno presentati diversi altri lavori sul mieloma. Tra questi, per esempio, anche due lavori in cui è stato valutato un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD38 (noto per ora con la sigla SAR650984 e sviluppato da Sanofi), in monoterapia o in combinazione con lenalidomide e desametasone. In entrambi i trial l’anticorpo ha mostrato un’attività antitumorale incoraggiante. 
Lo studio del gruppo di Vesole ha preso le mosse dalla constatazione che la combinazione di carfilzomib e un agente immunomodulante si è dimostrata attiva nel mieloma recidivante o refrattario e che l’aggiunta di un inibitore del proteasoma e un inibitore dell'istone deacetilasi ha dato prova di attività sinergica.
I ricercatori hanno quindi provato a valutare attività e tossicità di un regime quadruplo formato da carfilzomib, lenalidomide, vorinostat e desametasone, con l’obiettivo prioritario di determinare la dose massima tollerata della combinazione e la sua sicurezza e tollerabilità.
A tale scopo, hanno arruolato 21 pazienti (di cui 17 sono stati poi oggetto dell'analisi di dati) colpiti da un mieloma in recidiva o refrattario al trattamento, tutti già trattati in precedenza e anche sottoposti all’autotrapianto. Tutti tranne uno erano già stati trattati con lenalidomide e bortezomib e quattro erano già stati trattati anche con vorinostat.
Inoltre, l’età mediana dei partecipanti era di 61 anni (range 48-71), il 57% erano uomini e il tempo mediano trascorso dalla diagnosi era di 4 anni.
Solo due pazienti hanno mostrato una progressione della malattia come migliore risposta alla combinazione dei quattro farmaci. Sei hanno avuto risposte parziali e altri tre avuto ottime risposte parziali. La percentuale di risposta obiettiva è stata, dunque, del 53%. Inoltre, cinque pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia. La percentuale di beneficio clinico è quindi dell’82%. In uno dei partecipanti la risposta non era ancora valutabile al momento dell’analisi.
La sopravvivenza libera da progressione ha superato i 12 mesi e la sopravvivenza globale mediana non è stata ancora raggiunta.
I pazienti hanno fatto 18 cicli di terapia e non si sono manifestate tossicità dose-limitanti. Tutti i pazienti hanno manifestato eventi avversi. I più frequenti sono stati anemia (in 16 pazienti), affaticamento (in 11), trombocitopenia (in 14) , neutropenia (in 12) , crampi muscolari (in 10) e diarrea (in 9).
I più comuni eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati neutropenia (in 9 pazienti), anemia (in 7), trombocitopenia (in 9), iperglicemia (in 3), infezioni e squilibri elettrolitici (in 2 pazienti ciascuno ), affaticamento (in un paziente) e stipsi (in un paziente).
Un paziente, ha riferito Vesole, è deceduto a causa di una progressione della malattia.
L’autore e i suoi colleghi concludono, quindi, che il regime quadruplo da loro testato è risultato ben tollerato e con un profilo di sicurezza gestibile., e che le percentuali di risposta obiettiva e beneficio clinico osservate sono incoraggianti.

LBH589 (panibinostat), prove di inibitore delle cellule tumorali per affrontare il mieloma recidivante

BASILEA  - Novartis ha presentato i risultati di uno studio di fase III che mostra un miglioramento del 37% nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) del mieloma multiplo  Quando si utilizza il LBH589, un composto sperimentale (panobinostat), in combinazione con bortezomib  e desametasone rispetto al trattamento con lo stesso regime con placebo in pazienti con recidiva o recidivante e refrattario mieloma multiplo. I risultati di prova sono stati presentati in una sessione orale al 50 ° Meeting Annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago. Panobinostat è un farmaco orale che appartiene a una classe di farmaci chiamati istone deacetilasi (HDAC), che funzionano aumentando la produzione di proteine ​​che stimolano la divisione cellulare delle cellule e ne causano la morte lenta.

Gli studi preclinici hanno dimostrato che panobinostat anche in combinazione con Velcade uccide più efficacemente le cellule di mieloma rispetto ai singoli trattamenti.

"Quasi tutti i pazienti con mieloma multiplo recidivo e definitiva diventano resistenti al trattamento, così nuove terapie sono fondamentali per continuare a gestire la malattia e migliorare i risultati", hanno dichiarato Paul Richardson, MD, leader del programma clinico e Direttore della Ricerca Clinica e Jerome Lipper del Dana-Farber Cancer Institute. "Questi sono i primi risultati di Fase III per dimostrare i benefici clinici e fornire un significativo supporto scientifico all'aggiunta di LBH589 al trattamento a base di bortezomib per per i pazienti con recidiva".

Con LBH589 c'era una proroga di quattro mesi di PFS mediana (12 mesi rispetto a otto mesi del placebo). L'effetto di LBH589 è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti (ad esempio per età o prima esposizione a bortezomib o terapia immunomodulante). I risultati  hanno mostrato che l'aggiunta di LBH589, un inibitore pan-deacetilasi (pan-DAC) a bortezomib e desametasone ha portato a un significativo aumento per risposte di qualità superiore rispetto alla terapia standard di cura da solo.

Gli effetti collaterali più comuni di grado 3/4 sonp trombocitopenia Were (67% contro 31% con placebo), linfopenia (53% contro 40% con placebo), neutropenia (35% vs 11% con placebo) e diarrea ( il 26% contro l'8% con placebo). Gli eventi avversi sono stati generalmente gestibili attraverso lcure di sostegno e riduzioni del dosaggio.

L’ inibitore pan-DAC, LBH589 potenzialmente fornisce un nuovo meccanismo d'azione per il trattamento del mieloma multiplo bloccando una classe di enzimi chiave di cellule di cancro, che porta a stress cellulari definitivi e alla morte delle cellule malate.

Nel mese di maggio, a LBH589 è stata concessa la revisione prioritaria da parte della Food and Drug Administration (FDA) riconoscendone i grandi progressi nelle terapie di trattamento [5].

"LBH589 è un forte esempio di come la nostra strategia di ricerca e sviluppo colpisca le vie principali in nuovi modi di cui possano beneficiare i pazienti", ha dichiarato Alessandro Riva, MD, Global Head di Novartis Oncology Sviluppo e Medical Affairs. "I dati di PANORAMA-1 mostrano che LBH589 aggiunta al trattamento standard di cura per i pazienti con recidiva o recidivante e refrattario mieloma multiplo offre un'opzione innovativa e un efficace trattamento".

Ulteriori dati dello studio clinico chiamato PANORAMA-1 saranno presentati nei prossimi congressi medici quest'anno, tra cui una presentazione orale al 19 ° Congresso dell'Associazione Europea di Ematologia (EHA), il 14 giugno a Milano.

Su PANORAMA-1

Il trial clinico PANORAMA-1 (panobinostat orale in mieloma multiplo) è uno studio di fase III, randomizzato  per valutare LBH589 in combinazione con bortezomib e desametasone contro bortezomib e desametasone da solo nei pazienti con recidiva o recidivo e refrattario mieloma multiplo che abbiano allito in almeno un trattamento precedente. Lo studio di 768 pazienti ha avuto luogo in 215 studi clinici località in tutto il mondo. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I dati per la sopravvivenza globale, la chiave  secondario dello studio, non sono ancora maturi. 

 LBH589

LBH589 è un potente orale pan-inibitore di classe I, II, IV. Funziona bloccando una classe fondamentale di enzimi cellulari tumorali,. Poiché è un composto sperimentale, l'accesso a questo composto sperimentale è disponibile solo attraverso studi clinici controllati con attenzione e monitorati. Questi studi sono stati progettati per comprendere meglio i potenziali benefici e i rischi del composto. A causa dell'incertezza dei test clinici, non vi è alcuna garanzia che LBH589 sarà mai disponibile in commercio in tutto il mondo. Non ci può essere garanzia che sarà approvati per la vendita sul mercato dove è stata presentata, o in un determinato momento. In particolare, la gestione delle aspettative quanto riguarda LBH589 potrebbero essere influenzati dalle incertezze inerenti alla ricerca e sviluppo, tra cui inattesi risultati di test clinici e ulteriori analisi dei dati clinici esistenti.