Prendete nota: RVD (Revlimid, Velcade, Desametasone), una combinazione "vincente"

PARIGI - Ricercatori francesi all'inizio di questa settimana hanno pubblicato i risultati aggiornati di un piccolo studio clinico di Fase 2 che hatestato la combinazione di Revlimid, Velcade, e desametasone (RVD) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

I ricercatori hanno scoperto che RVD, quando somministrato prima e dopo il trapianto di cellule staminali - e quando seguita da terapia di mantenimento con Revlimid - hanno portato a risposte terapeutiche molto profonde e a significativi tassi di sopravvivenza.

I 31 pazienti con nuova diagnosi nello studio francese, inizialmente sono stati trattati con tre cicli di terapia RVD. Successivamente, i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a trapianto autologo (proprio) di cellule staminali, seguito da due cicli di terapia di consolidamento RVD, e concludendo con un anno di terapia di mantenimento con Revlimid.

Tutti i pazienti dello studio hanno raggiunto almeno una risposta parziale a questo regime di trattamento. Quasi il 60 per cento ha raggiunto una risposta completa o risposta completa stringente. E ben due terzi dei pazienti hanno raggiunto la cosiddetta malattia minima residua (MRD), il che significa che i test sensibili non riuscivano a trovare alcun segno di mieloma nei loro corpi.

Forse il risultato più notevole del processo, tuttavia, è che i pazienti sopravvivono a ben tre anni dal momento della loro diagnosi: 100 per cento.

Altrettanto importante, però, è la conclusione del processo: tra i pazienti che hanno raggiunto lo status MRD negativi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era pure il 100 per cento. Al contrario, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era solo il 23 per cento per i partecipanti che non hanno raggiunto lo status MRD negativi.

Questi risultati, scrivono gli autori, "suggeriscono fortemente che la negatività MRD deve essere l'obiettivo del trattamento per ogni trapianto  front-line ammissibile in pazienti con mieloma multiplo."

I ricercatori francesi ritengono che il regime di trattamento testato durante la prova ha mostrato "tollerabilità favorevole." Non ci sono stati, ad esempio, casi di grave neuropatia periferica (dolore , formicolio, intorpidimento o nelle estremità) osservati durante la sperimentazione.

Alcuni pazienti, tuttavia, ha lottato con il regime di manutenzione con Revlimid. Quasi due terzi dei pazienti hanno usato la loro dose di Revlimid sotto la dose target, e un quinto dei pazienti ha arrestato la terapia di mantenimento con Revlimid.

Inoltre, tra i 31 pazienti che hanno partecipato alla sperimentazione, ci sono stati tre casi di tumore secondario - due casi in un paziente, e uno in un altro. Nessuno dei tumori secondari, però, era un tumore del sangue come la leucemia o sindromi mielodisplastiche.

Nel complesso, i risultati dello studio francese sono in grado di attirare l'attenzione per ragioni che vanno al di là dei suoi tassi di risposta e la sopravvivenza degni di nota.

In particolare, i risultati dello studio in corso possono fornire un'anteprima dei risultati annunciati di un importante trial clinico US-francese in fase 3. Si sta studiando una questione chiave nella terapia del mieloma: è utile avere pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi da sottoporre ad un trapianto di cellule staminali entro un anno dalla diagnosi, o è meglio aspettare e fare il trapianto dopo che un paziente ha sperimentato la prima recidiva?

La prova , noto come lo studio DFCI studio IFM 2009, coinvolge due gruppi di pazienti: uno che sta ricevendo primi trapianti di cellule staminali, e un secondo no.

I pazienti nel gruppo del trapianto nella prova IFM / DFCI, si scopre, stanno ricevendo un regime di trattamento che è quasi esattamente lo stesso di quello testato nella serimentazione più piccola in Fase 2 dello studio francese.

I primi risultati dello studio IFM / DFCI non sono previsti fino alla fine di quest'anno, al più presto. 

Lo studio francese

La sperimentazione di fase 2 ha incluso 31 pazienti con mieloma di nuova diagnosi di età inferiore ai 65 anni che erano eleggibili per il trapianto di cellule staminali. I pazienti sono stati reclutati presso dieci centri di trattamento in tutta la Francia tra settembre e dicembre 2009. L'età media dei pazienti era di 58 anni.

Nel complesso, il 27 per cento dei pazienti sono stati classificati come aventi anomalie cromosomiche ad alto rischio. I pazienti hanno ricevuto tre cicli di trattamento di 21 giorni di 25 mg di Revlimid (lenalidomide) al giorno nei giorni 1-14, con 1,3 mg / m ²  di Velcade (bortezomib), somministrato per infusione (non per via sottocutanea) nei giorni 1, 4, 8 e 11, e 40 mg per via orale di desametasone (Decadron) nei giorni 1, 8 e 15.

Tutti i pazienti hanno proceduto al trapianto con 200 mg / m ² di melfalan (Alkeran) come trattamento di condizionamento.

Due mesi dopo il recupero della conta ematica, i pazienti che non avevano progredito terapia di consolidamento hanno ricevuto due cicli di RVD allo stesso orario come durante la terapia di induzione e, l'ultima dose tollerata.

Nel complesso, il 93 per cento dei pazienti ha risposto ai primi tre cicli di terapia RVD, con il 10 per cento con una risposta completa stringente, il 13 per cento con una risposta completa, il 35 per cento con una risposta parziale molto buona, e il 35 per cento una risposta parziale; 16 per cento dei pazienti erano MRD-negativi dopo la terapia di induzione.

Dopo tutte le sequenze di trattamento, il 68 per cento dei pazienti aveva raggiunto la MRD negatività.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni è stata del 77 per cento. Questo tasso era significativamente più basso nei pazienti che non avevano mai raggiunto la MRD negatività (23 per cento). Al contrario, nessuno dei pazienti che avevano raggiunto la MRD negatività ha avuto una recidiva entro tre anni dalla diagnosi.

Inoltre, tutti i pazienti erano vivi tre anni dopo la diagnosi.

I ricercatori fanno notare che i risultati di sopravvivenza per i pazienti con anomalie cromosomiche ad alto rischio erano simili a quelli di tutto il gruppo. La sopravvivenza libera da progressione di tre anni per i pazienti ad alto rischio, per esempio, era dell'86 per cento.

I ricercatori francesi descritti gli effetti collaterali associati al trattamento durante il processo, come prevedibili e in linea con quelli osservati in precedenti studi.

Gli effetti collaterali gravi più comuni durante la terapia di induzione e di consolidamento RVD era bassa conta di globuli bianchi (35 per cento) e la bassa conta piastrinica (13 per cento).

Circa la metà dei pazienti (55 per cento) ha avuto da lieve a moderata neuropatia periferica, ma non ci sono stati casi gravi della malattia.

Nel complesso, il 39 per cento dei pazienti ha richiesto modifiche del dosaggio durante l'induzione e terapia di consolidamento.

L'effetto collaterale più comune durante la terapia di mantenimento con Revlimid è stato conta dei globuli bassi. In particolare, il 60 per cento dei pazienti ha avuto gravi abbassamenti del numero di globuli bianchi durante la manutenzione con Revlimid. Complessivamente, solo il 37 per cento dei pazienti sono stati in grado di rimanere nella dose programmata di Revlimid. Un quinto dei pazienti ha interrotto la terapia di mantenimento in anticipo a causa dei suoi effetti collaterali.

Ci sono stati tre casi di tumore secondario osservati tra i partecipanti alla sperimentazione 31: due casi di carcinoma a cellule basali, una forma di cancro della pelle, in un paziente di sesso femminile, e un caso di cancro al seno in un altro paziente di sesso femminile.

Per ulteriori informazioni, si prega di consultare lo studio di Roussel, M.  et al. , "Programma di prima linea trapianto con Lenalidomide, Bortezomib, Desametasone e in combinazione come induzione e di consolidamento Seguito da Lenalidomide Manutenzione in pazienti con mieloma multiplo Journal of Clinical Oncology , 14 luglio 2014 (pubblicato online) (abstract ).

Mieloma multiplo, la sopravvivenza è raddoppiata

MILANO  - La buona notizia? "Per malattie come il mieloma multiplo si è passati dai 29 mesi di sopravvivenza registrati negli anni '90 ai 6-7 anni di oggi. Un dato destinato a migliorare ancora: per i pazienti che iniziano un trattamento in questo momento, è attesa una sopravvivenza anche di oltre 10 anni". Si riassumono in questi dati, presentati durante un incontro promosso da Celgene a Milano da Antonio Palumbo, Divisione di ematologia universitaria dell'ospedale Molinette-Città della salute e della scienza di Torino, le conquiste degli ematologi nella lotta ai tumori del sangue. Una categoria eterogenea, che diventa sempre più un 'puzzle' di diverse patologie. Ogni paziente, infatti, ha la sua malattia. E' questo lo scenario in cui si muovono i camici bianchi e i malati, perlopiù anziani, che si trovano a combattere contro una sindrome mielodisplastica o un mieloma multiplo.

Uno scenario in cui i farmaci orfani giocano un ruolo strategico: "Sviluppati per malattie rare con una frequenza non maggiore di 5 casi per 10 mila abitanti - spiega Fabrizio Pane, presidente della Società italiana di ematologia - sono una categoria riconosciuta sin dal 2000". Ma sul fronte dei tumori del sangue "progrediscono anche le conoscenze sulla patogenesi - precisa lo specialista - e sempre di più ci accorgiamo che quella che pensavamo fosse un'unica malattia è invece un insieme di malattie che danno un quadro clinico simile, ma beneficiano di farmaci diversi. Da qui rientra in campo la nacessità di avere dei prodotti che rientrano nella definizione di orfani".

"I farmaci orfani, che per defininzione sono caratterizzati da una non convenienza da un punto di vista commerciale per gli investimenti in sviluppo, in quanto destinati a piccoli gruppi di pazienti", per Pane "hanno bisogno di una serie di protezioni, rispetto a farmaci come quelli sviluppati per malattie più comuni. Ci sono una serie di iniziative a livello europeo che andrebbero probabilmente recepite in Italia: defiscalizzazioni, protezione di brevetto aggiuntive rispetto a quelle di un farmaco tradizionale".

In ematologia, riflettono gli esperti, oggi il motto è: diagnosi sempre più dettagliate per terapie sempre più mirate. Fanno scuola le sindromi mielodisplastiche, "categoria estremamente eterogenea - spiega Valeria Santini, professore associato di Ematologia all'università di Firenze - in cui la diagnosi è importantissima. Occorre scattare una fotografia precisa", un identikit 'molecolare' del paziente e della sua malattia, così da "scegliere un trattamento adeguato. Cosa che assicura un successo maggiore rispetto a una terapia che, senza basi cliniche per dimostrarlo, supponiamo funzioni".

"Un esempio clamoroso di questa selettività - prosegue la specialista - è l'uso di lenalidomide, un farmaco immunomodulante utilizzato nelle mielodisplasie resistenti all'eritropoietina, a basso rischio. Quasi 10 anni fa il primo studio in cui sono stati arruolati, quasi per caso, molti pazienti con un'anomalia cromosomica specifica: nell'80% dei casi i pazienti hanno risposto diventando indipendenti dalle trasfusioni. Se non sapessimo che esiste questa anomalia, non potremmo applicare una terapia così efficace".

Un tempo per queste patologie "c'era solo la terapia di supporto - ricorda Santini - Oggi vogliamo e possiamo prima di tutto migliorare la qualità di vita dei pazienti, e nei casi ad alto rischio prolungare la sopravvivenza e quando possibile guarire, con il trapianto se l'età lo consente". Parola d'ordine: vita più lunga e di qualità. "La sostenibilità delle terapie è un problema enorme che deve essere affrontato non dai singoli medici, ma dalle istituzioni - osserva ancora l'esperta - Deve essere affrontato il problema del costo dei farmaci, talvolta esagerato. E visto che il gruppo dei pazienti con sindromi mielodisplastiche aumenta nel tempo con l'aumentare dell'età media, questo è un problema non dilazionabile ulteriormente, che deve essere assolutamente affrontato e risolto".

Anche sul fronte del mieloma multiplo, lo scenario è "molto cambiato - sottolinea Mario Boccadoro, professore di Ematologia all'università degli Studi di Torino - Abbiamo strumenti nuovi e più efficaci, abbiamo imparato a combinarli, anche con la vecchia chemio, e i risultati sono estremamente buoni: abbiamo certamente raddoppiato la sopravvivenza negli ultimi 5-6 anni".

Un traguardo messo a segno "mantenendo il punto fondamentale: la qualità di vita dei pazienti. Ci sono dei trattamenti orali che vengono presi a casa", evidenzia l'esperto. "In Italia andiamo molto bene: c'è un numero di centri ematologici adeguato per prenderci cura di tutti i nostri pazienti", anche evitando migrazioni verso altre regioni. "Certo le risorse in sanità mancano - riflette Boccadoro - e potremmo fare ancora meglio". Per esempio "bisogna cercare di utilizzare i farmaci molto costosi al meglio: un paziente alla fine della propria storia non ha bisogno di un farmaco costoso che sarebbe tossico e non gli dà alcun vantaggio. Un farmaco costoso deve essere utilizzato alla diagnosi dai pazienti che ne hanno bisogno e così i risultati possono essere straordinari".

Anche sul fronte delle diagnosi "abbiamo da perfezionarci - precisa lo specialista - perché molte volte il mieloma è subdolo e si presenta in maniera non semplicissima da diagnosticare". Stesso discorso per alcune forme di mielodisplasie, "magari silenti in fase preclinica - spiega Giorgina Specchia, direttore dell'Unita operativa di Ematologia con trapianto al Policlinico di Bari - Occorre coinvolgere più attori in questo sforzo diagnostico, anche i medici di medicina generale, affinché individuino precocemente i pazienti da inviare ai centri specializzati per le indagini e l'inquadramento della malattia, prima che approdino a uno stadio severo".

Daratumumab, l’anticorpo monoclonare umano passa allo studio di fase III per il mieloma

COPENHAGEN  - Genmab A/S ha annunciato oggi che il suo partner, Janssen Biotech, Inc.  inizierà uno studio di Fase III di daratumumab in casi di mieloma multiplo recidivato o refrattario. Lo studio confronterà il daratumumab in combinazione con lenalidomide e desametasone a lenalidomide e desametasone da soli. Negli studi preclinici, daratumumab ha dimostrato di uccidere efficacemente le cellule di mieloma multiplo e di migliorare la potenza di altri trattamenti  dello stesso mieloma.

"Il programma di sviluppo daratumumab sta procedendo molto bene. Siamo estremamente lieti di poter annunciare che questo studio di valutazione di daratumumab in combinazione con un regime di trattamento del mieloma multiplo inizierà il reclutamento dei pazienti nei prossimi mesi ", ha detto Jan van de Winkel, Ph.D., Chief Executive Officer di Genmab.

Informazioni sullo studio
Questo studio di fase III includerà circa 500 pazienti che soffrono di mieloma multiplo recidivato o refrattario. I pazienti saranno randomizzati a ricevere o daratumumab combinato con lenalidomide e desametasone, o lenalidomide e desametasone da soli. L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Cos’è il daratumumab
Daratumumab è un CD38,  anticorpo monoclonale umano con l'attività di eliminazione di cellule malate ad ampio spettro. Daratumumab è in sviluppo clinico per il mieloma multiplo (MM) e coinvolge la molecola CD38 che è altamente espressa sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo. Può anche avere potenziali vantaggi in altri tumori in cui si esprime CD38, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B, la leucemia linfatica cronica, la leucemia linfoblastica acuta,la  leucemia a cellule del plasma, la leucemia mieloide acuta, linfoma follicolare e il linfoma a cellule del mantello. Nel mese di agosto 2012, Genmab ha concesso Janssen Biotech, Inc. una licenza mondiale esclusiva per sviluppare e commercializzare daratumumab.