LENALIDOMIDE, la chiave per la cronicizzazione del MIELOMA

CHICAGO, 9 giugno - Mieloma multiplo, una scommessa aperta. Le ultime dal congresso dell'American Society of Clinical Oncology (Asco) aprono scenari di speranza. La malattia rappresenta il 15% di tutti i tumori del midollo (il 18% dei pazienti è più giovane di 50 anni al momento della diagnosi). I farmaci oggi arrivano a bloccare le lancette dell'orologio, rallentando o fermando la spinta verso l'aggravamento. Parliamo di lenalidomide in prima linea, asse portante del trattamento del mieloma, con la dottoressa Francesca Gay, dell'Università di Torino, capofila di un centro sul trattamento del mieloma tra i più quotati al mondo. La patologia (moltiplicazione incontrollata delle plasmacellule che affollano il sangue) provoca dolore scheletrico, indebolimento osseo, danneggia il rene, induce debolezza e anemia.

Nel mieloma si è passati a un trattamento continuativo per via orale ben tollerato, spiega la specialista, con la prospettiva di tenere sotto controllo per lunghi anni la malattia con un'ottima qualità di vita. In genere la terapia prevede per tutti una prima fase più aggressiva. In un tempo successivo proseguendo le cure si instaura la tendenza a cronicizzare, sia nei pazienti anziani che in quelli più giovani. Negli anziani, in condizioni fragili e complesse che non possono sopportare il trapianto, la terapia lenalidomide cortisone, approvata recentemente, va portata avanti senza interruzioni. Nel giovane si prospetta preferibilmente anche il trapianto con cellule staminali, come giro di boa, a seguire le cure di mantenimento, da proseguire a domicilio, con controlli ogni due mesi e ripresa delle normali attività. Da citare come effetti collaterali, un eventuale lieve risentimento gastrointestinale o arrossamenti della pelle, in genere ben gestibili con riduzione del dosaggio, senza mai sospendere le somministrazioni. Due anni fa l'Aifa aveva approvato la rimborsabilità di pomalidomide (altra preziosa risorsa recente, parte della famiglia immunomodulanti - lenalidomide) in associazione a desametasone, per i casi più impegnativi di mieloma recidivato refrattario in pazienti adulti già sottoposti ad almeno due regimi terapeutici, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib. La somministrazione avviene sempre in maniera continuativa, principio che vale per molti altri farmaci in sperimentazione nel mieloma.

Pur essendo una malattia difficile da guarire, il mieloma si riesce a controllare, ribadisce la dottoressa Gay, con remissioni a lungo termine, come avviene nella leucemia mieloide cronica con il Glivec. L'Ematologia italiana è all'avanguardia nel mondo, la scuola di Torino ha portato studi a questo congresso. Uno degli studi confronta due regimi di trattamento pre trapianto nei pazienti giovani utilizzando lenalidomide (Revlimid) in associazione al carfilzomib inibitore del proteasoma di seconda generazione, o insieme alla ciclofosfamide, studio italiano. I dati presentati riguardano prevalentemente la sicurezza, entrambi i regimi sono ben tollerati senza eccessi di tossicità.

Altro lavoro presentato dall'Università di Torino su lenalidomide attiene a uno studio europeo su 1.500 malati che si è occupato della malattia minima residua nel mieloma, cioè di quella piccola quota di anomalia che rimane nel midollo e che si riesce a eliminare solo in una quota percentuale di pazienti. Lo studio cooperativo tra centri europei si chiama MN02, condotto assieme a un gruppo olandese, e valuta diversi endpoint durante la fase di mantenimento. Scopo principale era la valutazione del ruolo del trapianto, dati già presentati dal professor Michele Cavo ad ASCO 2016 e alla scorsa edizione del congresso ASH (The American Society of Hematology) mostrando la superiorità del trapianto e un vantaggio di sopravvivenza con i nuovi farmaci nel mieloma.

Una "tripletta" contro il MIELOMA

L'aggiunta dell'inibitore del proteasoma bortezomib (Velcade) a lenalidomide e desametasone ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non in lista per un trapianto immediato di cellule staminali, nello studio SWOG S0777, pubblicato da poco su The Lancet.

"Le combinazioni di lenalidomide o bortezomib con farmaci convenzionali anti-mieloma multiplo hanno portato a un aumento delle percentuali di risposta complessiva e a ottimi risultati sia nel setting della malattia recidivata sia in prima linea" scrivono gli autori dello studio guidati da Brian GM Durie, del Cedars-Sinai Samuel Oschin Cancer Center di Los Angeles. Gli autori hanno quindi ipotizzato che la combinazione di questi due agenti potesse fornire risposte migliori e hanno testato quest’ipotesi nello studio SWOG S0777.

SWOG S0777 è un trial multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, in cui si è confrontata la combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone con la doppietta lenalidomide e desametasone. I partecipanti erano affetti da mieloma multiplo non trattato in precedenza e avevano un performance status ECOG che andava da 0 a 3. Lo studio ha coinvolto in totale 462 pazienti (di 525 randomizzati) e il follow-up mediano è stato di 55 mesi.

L'endpoint primario era la PFS, che è risultata di 43 mesi nel braccio trattato con la tripletta contenente bortezomib e 30 mesi in quello trattato con i soli lenalidomide e desametasone (HR 0,712; IC al 96% 0,560-0,906; p = 0,0018). L’aggiunta di bortezomib ha anche migliorato la durata della risposta, che è stata di 52 mesi nel gruppo trattato con la tripletta contro 38 mesi con i soli lenalidomide e desametasone.

L’OS mediana è risultata di 75 mesi nel braccio trattato con bortezomib e 64 mesi nel braccio di controllo, (HR 0,709; IC al 95% 0,524-0,959; P = 0,0125) e il risultato è rimasto lo stesso quando sono stati esclusi dall'analisi i pazienti che hanno lasciato lo studio per la raccolta di cellule staminali o per il trapianto.

Gli eventi avversi neurologici di grado 3 o peggiore sono risultati più frequenti nel braccio trattato con bortezomib rispetto al braccio di controllo (33% controllo 11%; P < 0,0001). A questo riguardo, nella discussione gli autori osservano che se bortezomib fosse stato somministrato come lo è oggi, per via sottocutanea, gli effetti collaterali neuropatici probabilmente sarebbero stati evitati. Gli altri eventi avversi sono risultati generalmente ben bilanciati tra i due gruppi.

"La sopravvivenza globale mediana di 75 mesi ottenuta nel nostro studio con la combinazione rafforza il concetto generale che l’uso della tripletta per la terapia di induzione dia un valore aggiunto” scrivono gli autori.

In un editoriale di commento, Heinz Ludwig e Michel Delforge, rispettivamente del Wilhelminen Cancer Research Institute di Vienna e della clinica universitaria di Lovanio, in Belgio, scrivono che la combinazione di bortezomib con lenalidomide e desametasone "può essere ritenuta un regime efficace per il trattamento di prima linea dei pazienti idonei e non al trapianto".

Tuttavia, i due esperti osservano anche che questa combinazione è attualmente oggetto di confronto con un altro regime in uno studio di fase III attualmente in corso. In questo studio, bortezomib è sostituito da carfilzomib, un regime che ha portato ad alte percentuali di risposta e di negatività della minima malattia residua. Queste combinazioni, tuttavia, sono generalmente molto elevate.

"Dato che il mieloma multiplo non è una malattia uniforme, ma altamente eterogenea dal punto di vista molecolare, saranno sviluppati nuovi trattamenti che colpiscono in modo selettivo determinate proteine o modificano i pathway di segnalazione rilevanti per la patogenesi nei singoli pazienti" scrivono, aggiungendo di avere pochi dubbi che questo avrà ripercussioni sostanziali sugli outcome per le future generazioni di pazienti affetti da mieloma multiplo.

VORINOSTAT, sperimentato nuovo medicinale da somministrare dopo il TRAPIANTO

COLUMBUS (0hio) - Un studio di fase I ha trovato che il trattamento in combinazione con lenalidomide e vorinostat, un inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC-I), può essere efficace come terapia di mantenimento nei pazienti con mieloma multiplo che hanno subito trapianto autologo. "Il nostro studio è il primo a indagare su HDAC-I ma pone pone le basi per confrontare regimi multidrug nella cornice randomizzata nei confronti di lenalidomide in monoterapia," ha scritto Douglas W. Sborov, dell’Università dello Stato dell'Ohio assieme a colleghi del British Journal of Hematology. 

Lenalidomide è attualmente la terapia post-trapianto standard utilizzata per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo.

Secondo lo studio, “negli ultimi anni, l'importanza della modifica epigenetica nell'iniziazione, la proliferazione, la sopravvivenza e la progressione delle cellule tumorali è salita alla ribalta". Pertanto, in questo studio, Sborov e colleghi hanno cercato di testare vorinostat, un farmaco usato per trattare il linfoma cutaneo a cellule T, in combinazione con lenalidomide in pazienti che si erano sottoposti a trapianto per il mieloma. A sedici pazienti è stato dato vorinostat iniziando dal  giorno 90  daltrapianto di cellule staminali ematopoietiche per successivi giorni da 1 a 7 e da 15 a 21, e un mg di lenalidomide è stato somministrato a 10 giorni da 1 a 21, sia su un ciclo di 28 giorni.

Secondo i ricercatori, questo trattamento combinato è stato ben tollerato in tutti i 16 pazienti. Dopo 12 mesi, la dose media di lenalidomide era di 5 mg e vorinostat era di 200 mg.

"Considerando che la maggior parte dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose e che la dose mediana di vorinostat e lenalidomide ad 1 anno erano 200 mg e 5 mg, rispettivamente, è probabile che la dose più ben tollerata di vorinostat includa vorinostat 200 giorni mg da 1 a 7 e da 15 a 21 di un ciclo di 28 giorni ", hanno scritto i ricercatori. "Infatti, nei pazienti trattati con una dose di 200 mg (coorte 1), tutti e tre i pazienti avevano un miglioramento della loro risposta post-trapianto, due dei quali hanno raggiunto risposta completa”.

Durante il primo ciclo di trattamento, le tossicità più comuni sono stati citopenie, disturbi gastrointestinali e affaticamento. Nel complesso, le tossicità più comuni sono stati neutropenia (14,4% dei pazienti totali), affaticamento (13,5%), leucopenia (12,7%), trombocitopenia (11,9%), linfopenia (11,0%), diarrea (9,3%), anemia (8,5% ), ipopotassiemia (7,6%), rash (5,9%) e nausea (5,1%).

Prendete nota: RVD (Revlimid, Velcade, Desametasone), una combinazione "vincente"

PARIGI - Ricercatori francesi all'inizio di questa settimana hanno pubblicato i risultati aggiornati di un piccolo studio clinico di Fase 2 che hatestato la combinazione di Revlimid, Velcade, e desametasone (RVD) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

I ricercatori hanno scoperto che RVD, quando somministrato prima e dopo il trapianto di cellule staminali - e quando seguita da terapia di mantenimento con Revlimid - hanno portato a risposte terapeutiche molto profonde e a significativi tassi di sopravvivenza.

I 31 pazienti con nuova diagnosi nello studio francese, inizialmente sono stati trattati con tre cicli di terapia RVD. Successivamente, i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a trapianto autologo (proprio) di cellule staminali, seguito da due cicli di terapia di consolidamento RVD, e concludendo con un anno di terapia di mantenimento con Revlimid.

Tutti i pazienti dello studio hanno raggiunto almeno una risposta parziale a questo regime di trattamento. Quasi il 60 per cento ha raggiunto una risposta completa o risposta completa stringente. E ben due terzi dei pazienti hanno raggiunto la cosiddetta malattia minima residua (MRD), il che significa che i test sensibili non riuscivano a trovare alcun segno di mieloma nei loro corpi.

Forse il risultato più notevole del processo, tuttavia, è che i pazienti sopravvivono a ben tre anni dal momento della loro diagnosi: 100 per cento.

Altrettanto importante, però, è la conclusione del processo: tra i pazienti che hanno raggiunto lo status MRD negativi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era pure il 100 per cento. Al contrario, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era solo il 23 per cento per i partecipanti che non hanno raggiunto lo status MRD negativi.

Questi risultati, scrivono gli autori, "suggeriscono fortemente che la negatività MRD deve essere l'obiettivo del trattamento per ogni trapianto  front-line ammissibile in pazienti con mieloma multiplo."

I ricercatori francesi ritengono che il regime di trattamento testato durante la prova ha mostrato "tollerabilità favorevole." Non ci sono stati, ad esempio, casi di grave neuropatia periferica (dolore , formicolio, intorpidimento o nelle estremità) osservati durante la sperimentazione.

Alcuni pazienti, tuttavia, ha lottato con il regime di manutenzione con Revlimid. Quasi due terzi dei pazienti hanno usato la loro dose di Revlimid sotto la dose target, e un quinto dei pazienti ha arrestato la terapia di mantenimento con Revlimid.

Inoltre, tra i 31 pazienti che hanno partecipato alla sperimentazione, ci sono stati tre casi di tumore secondario - due casi in un paziente, e uno in un altro. Nessuno dei tumori secondari, però, era un tumore del sangue come la leucemia o sindromi mielodisplastiche.

Nel complesso, i risultati dello studio francese sono in grado di attirare l'attenzione per ragioni che vanno al di là dei suoi tassi di risposta e la sopravvivenza degni di nota.

In particolare, i risultati dello studio in corso possono fornire un'anteprima dei risultati annunciati di un importante trial clinico US-francese in fase 3. Si sta studiando una questione chiave nella terapia del mieloma: è utile avere pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi da sottoporre ad un trapianto di cellule staminali entro un anno dalla diagnosi, o è meglio aspettare e fare il trapianto dopo che un paziente ha sperimentato la prima recidiva?

La prova , noto come lo studio DFCI studio IFM 2009, coinvolge due gruppi di pazienti: uno che sta ricevendo primi trapianti di cellule staminali, e un secondo no.

I pazienti nel gruppo del trapianto nella prova IFM / DFCI, si scopre, stanno ricevendo un regime di trattamento che è quasi esattamente lo stesso di quello testato nella serimentazione più piccola in Fase 2 dello studio francese.

I primi risultati dello studio IFM / DFCI non sono previsti fino alla fine di quest'anno, al più presto. 

Lo studio francese

La sperimentazione di fase 2 ha incluso 31 pazienti con mieloma di nuova diagnosi di età inferiore ai 65 anni che erano eleggibili per il trapianto di cellule staminali. I pazienti sono stati reclutati presso dieci centri di trattamento in tutta la Francia tra settembre e dicembre 2009. L'età media dei pazienti era di 58 anni.

Nel complesso, il 27 per cento dei pazienti sono stati classificati come aventi anomalie cromosomiche ad alto rischio. I pazienti hanno ricevuto tre cicli di trattamento di 21 giorni di 25 mg di Revlimid (lenalidomide) al giorno nei giorni 1-14, con 1,3 mg / m ²  di Velcade (bortezomib), somministrato per infusione (non per via sottocutanea) nei giorni 1, 4, 8 e 11, e 40 mg per via orale di desametasone (Decadron) nei giorni 1, 8 e 15.

Tutti i pazienti hanno proceduto al trapianto con 200 mg / m ² di melfalan (Alkeran) come trattamento di condizionamento.

Due mesi dopo il recupero della conta ematica, i pazienti che non avevano progredito terapia di consolidamento hanno ricevuto due cicli di RVD allo stesso orario come durante la terapia di induzione e, l'ultima dose tollerata.

Nel complesso, il 93 per cento dei pazienti ha risposto ai primi tre cicli di terapia RVD, con il 10 per cento con una risposta completa stringente, il 13 per cento con una risposta completa, il 35 per cento con una risposta parziale molto buona, e il 35 per cento una risposta parziale; 16 per cento dei pazienti erano MRD-negativi dopo la terapia di induzione.

Dopo tutte le sequenze di trattamento, il 68 per cento dei pazienti aveva raggiunto la MRD negatività.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni è stata del 77 per cento. Questo tasso era significativamente più basso nei pazienti che non avevano mai raggiunto la MRD negatività (23 per cento). Al contrario, nessuno dei pazienti che avevano raggiunto la MRD negatività ha avuto una recidiva entro tre anni dalla diagnosi.

Inoltre, tutti i pazienti erano vivi tre anni dopo la diagnosi.

I ricercatori fanno notare che i risultati di sopravvivenza per i pazienti con anomalie cromosomiche ad alto rischio erano simili a quelli di tutto il gruppo. La sopravvivenza libera da progressione di tre anni per i pazienti ad alto rischio, per esempio, era dell'86 per cento.

I ricercatori francesi descritti gli effetti collaterali associati al trattamento durante il processo, come prevedibili e in linea con quelli osservati in precedenti studi.

Gli effetti collaterali gravi più comuni durante la terapia di induzione e di consolidamento RVD era bassa conta di globuli bianchi (35 per cento) e la bassa conta piastrinica (13 per cento).

Circa la metà dei pazienti (55 per cento) ha avuto da lieve a moderata neuropatia periferica, ma non ci sono stati casi gravi della malattia.

Nel complesso, il 39 per cento dei pazienti ha richiesto modifiche del dosaggio durante l'induzione e terapia di consolidamento.

L'effetto collaterale più comune durante la terapia di mantenimento con Revlimid è stato conta dei globuli bassi. In particolare, il 60 per cento dei pazienti ha avuto gravi abbassamenti del numero di globuli bianchi durante la manutenzione con Revlimid. Complessivamente, solo il 37 per cento dei pazienti sono stati in grado di rimanere nella dose programmata di Revlimid. Un quinto dei pazienti ha interrotto la terapia di mantenimento in anticipo a causa dei suoi effetti collaterali.

Ci sono stati tre casi di tumore secondario osservati tra i partecipanti alla sperimentazione 31: due casi di carcinoma a cellule basali, una forma di cancro della pelle, in un paziente di sesso femminile, e un caso di cancro al seno in un altro paziente di sesso femminile.

Per ulteriori informazioni, si prega di consultare lo studio di Roussel, M.  et al. , "Programma di prima linea trapianto con Lenalidomide, Bortezomib, Desametasone e in combinazione come induzione e di consolidamento Seguito da Lenalidomide Manutenzione in pazienti con mieloma multiplo Journal of Clinical Oncology , 14 luglio 2014 (pubblicato online) (abstract ).