Una "tripletta" contro il MIELOMA

L'aggiunta dell'inibitore del proteasoma bortezomib (Velcade) a lenalidomide e desametasone ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non in lista per un trapianto immediato di cellule staminali, nello studio SWOG S0777, pubblicato da poco su The Lancet.

"Le combinazioni di lenalidomide o bortezomib con farmaci convenzionali anti-mieloma multiplo hanno portato a un aumento delle percentuali di risposta complessiva e a ottimi risultati sia nel setting della malattia recidivata sia in prima linea" scrivono gli autori dello studio guidati da Brian GM Durie, del Cedars-Sinai Samuel Oschin Cancer Center di Los Angeles. Gli autori hanno quindi ipotizzato che la combinazione di questi due agenti potesse fornire risposte migliori e hanno testato quest’ipotesi nello studio SWOG S0777.

SWOG S0777 è un trial multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, in cui si è confrontata la combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone con la doppietta lenalidomide e desametasone. I partecipanti erano affetti da mieloma multiplo non trattato in precedenza e avevano un performance status ECOG che andava da 0 a 3. Lo studio ha coinvolto in totale 462 pazienti (di 525 randomizzati) e il follow-up mediano è stato di 55 mesi.

L'endpoint primario era la PFS, che è risultata di 43 mesi nel braccio trattato con la tripletta contenente bortezomib e 30 mesi in quello trattato con i soli lenalidomide e desametasone (HR 0,712; IC al 96% 0,560-0,906; p = 0,0018). L’aggiunta di bortezomib ha anche migliorato la durata della risposta, che è stata di 52 mesi nel gruppo trattato con la tripletta contro 38 mesi con i soli lenalidomide e desametasone.

L’OS mediana è risultata di 75 mesi nel braccio trattato con bortezomib e 64 mesi nel braccio di controllo, (HR 0,709; IC al 95% 0,524-0,959; P = 0,0125) e il risultato è rimasto lo stesso quando sono stati esclusi dall'analisi i pazienti che hanno lasciato lo studio per la raccolta di cellule staminali o per il trapianto.

Gli eventi avversi neurologici di grado 3 o peggiore sono risultati più frequenti nel braccio trattato con bortezomib rispetto al braccio di controllo (33% controllo 11%; P < 0,0001). A questo riguardo, nella discussione gli autori osservano che se bortezomib fosse stato somministrato come lo è oggi, per via sottocutanea, gli effetti collaterali neuropatici probabilmente sarebbero stati evitati. Gli altri eventi avversi sono risultati generalmente ben bilanciati tra i due gruppi.

"La sopravvivenza globale mediana di 75 mesi ottenuta nel nostro studio con la combinazione rafforza il concetto generale che l’uso della tripletta per la terapia di induzione dia un valore aggiunto” scrivono gli autori.

In un editoriale di commento, Heinz Ludwig e Michel Delforge, rispettivamente del Wilhelminen Cancer Research Institute di Vienna e della clinica universitaria di Lovanio, in Belgio, scrivono che la combinazione di bortezomib con lenalidomide e desametasone "può essere ritenuta un regime efficace per il trattamento di prima linea dei pazienti idonei e non al trapianto".

Tuttavia, i due esperti osservano anche che questa combinazione è attualmente oggetto di confronto con un altro regime in uno studio di fase III attualmente in corso. In questo studio, bortezomib è sostituito da carfilzomib, un regime che ha portato ad alte percentuali di risposta e di negatività della minima malattia residua. Queste combinazioni, tuttavia, sono generalmente molto elevate.

"Dato che il mieloma multiplo non è una malattia uniforme, ma altamente eterogenea dal punto di vista molecolare, saranno sviluppati nuovi trattamenti che colpiscono in modo selettivo determinate proteine o modificano i pathway di segnalazione rilevanti per la patogenesi nei singoli pazienti" scrivono, aggiungendo di avere pochi dubbi che questo avrà ripercussioni sostanziali sugli outcome per le future generazioni di pazienti affetti da mieloma multiplo.

#MIELOMA: OK europeo all'uso di KYPROLIS in combinazione con SOLO desametasone

THOUSAND OAKS, CALIFORNIA, 27 maggio - Amgen (ha annunciato oggi che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali ha adottato un parere positivo per estendere l'indicazione corrente per Kyprolis® (carfilzomib) per includere il trattamento in combinazione con il solo desametasone per i pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.

"Nel primo studio di fase 3, Kyprolis in associazione con desametasone ha quasi raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione rispetto a uno standard corrente di regime di cura", ha detto Sean E. Harper, MD, vice presidente esecutivo di ricerca e sviluppo a Amgen. "Siamo lieti che il CHMP ha riconosciuto questi dati con un parere positivo, e non vediamo l'ora di garantire l'approvazione di questa indicazione estesa di Kyprolis."

Il parere positivo del CHMP si basa sui dati dello studio ENDEAVOR di fase 3 in cui i pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con Kyprolis più desametasone hanno raggiunto la sopravvivenza libera da progressione superiore (PFS) di 18,7 mesi rispetto a 9,4 mesi in quelli trattati con Velcade ® (bortezomib) più desametasone, (HR = 0.53; 95 per cento CI: 0.44,0.65 p <0,0001). Le reazioni avverse più comuni che si sono verificati in più del 20 per cento dei pazienti erano anemia, affaticamento, diarrea, trombocitopenia, nausea, piressia, dispnea, infezioni delle vie respiratorie, tosse ed edema periferico.

Il parere positivo del CHMP sarà ora riesaminata dalla Commissione Europea (CE) e se concessa, l'autorizzazione alla commercializzazione sarà estesa per includere Kyprolis in combinazione con desametasone nei 28 paesi membri dell'Unione europea, nonché l'Islanda, il Liechtenstein e la Norvegia. L'indicazione estesa adottato dal CHMP è: Kyprolis in combinazione con lenalidomide e desametasone o desametasone da solo è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.

La autorizzazione della CE all'immissione in commercio precedentemente concessa per Kyprolis in combinazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sulla base dei risultati dello studio ASPIRE nel novembre 2015. Il parere positivo di oggi segue la US Food e l'approvazione del Drug Administration e sibasa sui risultati ENDEAVOR gennaio 2016.

A proposito di Kyprolis® (carfilzomib)

I proteasomi svolgono un ruolo importante nella funzione delle cellule e la crescita, abbattendo le proteine ​​che sono danneggiati o non più necessarie. KKyprolis può causare la morte delle cellule, in particolare nelle cellule di mieloma perché sono più probabilmente contenere una maggiore quantità di proteine ​​anomale. 

Kyprolis è stato approvato negli Stati Uniti con le seguenti modalità:

• In combinazione con desametasone o con lenalidomide più desametasone per il trattamento di pazienti con recidiva o refrattaria che hanno ricevuto da una a tre linee di terapia.
• Come agente singolo per il trattamento di pazienti con recidiva o refrattaria  che hanno ricevuto una o più linee di terapia.

Kyprolis è approvato anche in Argentina, Israele, Kuwait, Messico, Thailandia, Colombia, Corea, Canada, Svizzera, Russia e l'Unione europea. Applicazioni normative aggiuntive per Kyprolis sono in corso e sono state presentate alle autorità sanitarie di tutto il mondo.

Per ulteriori informazioni, si prega di visitare il sito www.kyprolis.com.

Prendete nota: RVD (Revlimid, Velcade, Desametasone), una combinazione "vincente"

PARIGI - Ricercatori francesi all'inizio di questa settimana hanno pubblicato i risultati aggiornati di un piccolo studio clinico di Fase 2 che hatestato la combinazione di Revlimid, Velcade, e desametasone (RVD) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

I ricercatori hanno scoperto che RVD, quando somministrato prima e dopo il trapianto di cellule staminali - e quando seguita da terapia di mantenimento con Revlimid - hanno portato a risposte terapeutiche molto profonde e a significativi tassi di sopravvivenza.

I 31 pazienti con nuova diagnosi nello studio francese, inizialmente sono stati trattati con tre cicli di terapia RVD. Successivamente, i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a trapianto autologo (proprio) di cellule staminali, seguito da due cicli di terapia di consolidamento RVD, e concludendo con un anno di terapia di mantenimento con Revlimid.

Tutti i pazienti dello studio hanno raggiunto almeno una risposta parziale a questo regime di trattamento. Quasi il 60 per cento ha raggiunto una risposta completa o risposta completa stringente. E ben due terzi dei pazienti hanno raggiunto la cosiddetta malattia minima residua (MRD), il che significa che i test sensibili non riuscivano a trovare alcun segno di mieloma nei loro corpi.

Forse il risultato più notevole del processo, tuttavia, è che i pazienti sopravvivono a ben tre anni dal momento della loro diagnosi: 100 per cento.

Altrettanto importante, però, è la conclusione del processo: tra i pazienti che hanno raggiunto lo status MRD negativi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era pure il 100 per cento. Al contrario, il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni era solo il 23 per cento per i partecipanti che non hanno raggiunto lo status MRD negativi.

Questi risultati, scrivono gli autori, "suggeriscono fortemente che la negatività MRD deve essere l'obiettivo del trattamento per ogni trapianto  front-line ammissibile in pazienti con mieloma multiplo."

I ricercatori francesi ritengono che il regime di trattamento testato durante la prova ha mostrato "tollerabilità favorevole." Non ci sono stati, ad esempio, casi di grave neuropatia periferica (dolore , formicolio, intorpidimento o nelle estremità) osservati durante la sperimentazione.

Alcuni pazienti, tuttavia, ha lottato con il regime di manutenzione con Revlimid. Quasi due terzi dei pazienti hanno usato la loro dose di Revlimid sotto la dose target, e un quinto dei pazienti ha arrestato la terapia di mantenimento con Revlimid.

Inoltre, tra i 31 pazienti che hanno partecipato alla sperimentazione, ci sono stati tre casi di tumore secondario - due casi in un paziente, e uno in un altro. Nessuno dei tumori secondari, però, era un tumore del sangue come la leucemia o sindromi mielodisplastiche.

Nel complesso, i risultati dello studio francese sono in grado di attirare l'attenzione per ragioni che vanno al di là dei suoi tassi di risposta e la sopravvivenza degni di nota.

In particolare, i risultati dello studio in corso possono fornire un'anteprima dei risultati annunciati di un importante trial clinico US-francese in fase 3. Si sta studiando una questione chiave nella terapia del mieloma: è utile avere pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi da sottoporre ad un trapianto di cellule staminali entro un anno dalla diagnosi, o è meglio aspettare e fare il trapianto dopo che un paziente ha sperimentato la prima recidiva?

La prova , noto come lo studio DFCI studio IFM 2009, coinvolge due gruppi di pazienti: uno che sta ricevendo primi trapianti di cellule staminali, e un secondo no.

I pazienti nel gruppo del trapianto nella prova IFM / DFCI, si scopre, stanno ricevendo un regime di trattamento che è quasi esattamente lo stesso di quello testato nella serimentazione più piccola in Fase 2 dello studio francese.

I primi risultati dello studio IFM / DFCI non sono previsti fino alla fine di quest'anno, al più presto. 

Lo studio francese

La sperimentazione di fase 2 ha incluso 31 pazienti con mieloma di nuova diagnosi di età inferiore ai 65 anni che erano eleggibili per il trapianto di cellule staminali. I pazienti sono stati reclutati presso dieci centri di trattamento in tutta la Francia tra settembre e dicembre 2009. L'età media dei pazienti era di 58 anni.

Nel complesso, il 27 per cento dei pazienti sono stati classificati come aventi anomalie cromosomiche ad alto rischio. I pazienti hanno ricevuto tre cicli di trattamento di 21 giorni di 25 mg di Revlimid (lenalidomide) al giorno nei giorni 1-14, con 1,3 mg / m ²  di Velcade (bortezomib), somministrato per infusione (non per via sottocutanea) nei giorni 1, 4, 8 e 11, e 40 mg per via orale di desametasone (Decadron) nei giorni 1, 8 e 15.

Tutti i pazienti hanno proceduto al trapianto con 200 mg / m ² di melfalan (Alkeran) come trattamento di condizionamento.

Due mesi dopo il recupero della conta ematica, i pazienti che non avevano progredito terapia di consolidamento hanno ricevuto due cicli di RVD allo stesso orario come durante la terapia di induzione e, l'ultima dose tollerata.

Nel complesso, il 93 per cento dei pazienti ha risposto ai primi tre cicli di terapia RVD, con il 10 per cento con una risposta completa stringente, il 13 per cento con una risposta completa, il 35 per cento con una risposta parziale molto buona, e il 35 per cento una risposta parziale; 16 per cento dei pazienti erano MRD-negativi dopo la terapia di induzione.

Dopo tutte le sequenze di trattamento, il 68 per cento dei pazienti aveva raggiunto la MRD negatività.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione di tre anni è stata del 77 per cento. Questo tasso era significativamente più basso nei pazienti che non avevano mai raggiunto la MRD negatività (23 per cento). Al contrario, nessuno dei pazienti che avevano raggiunto la MRD negatività ha avuto una recidiva entro tre anni dalla diagnosi.

Inoltre, tutti i pazienti erano vivi tre anni dopo la diagnosi.

I ricercatori fanno notare che i risultati di sopravvivenza per i pazienti con anomalie cromosomiche ad alto rischio erano simili a quelli di tutto il gruppo. La sopravvivenza libera da progressione di tre anni per i pazienti ad alto rischio, per esempio, era dell'86 per cento.

I ricercatori francesi descritti gli effetti collaterali associati al trattamento durante il processo, come prevedibili e in linea con quelli osservati in precedenti studi.

Gli effetti collaterali gravi più comuni durante la terapia di induzione e di consolidamento RVD era bassa conta di globuli bianchi (35 per cento) e la bassa conta piastrinica (13 per cento).

Circa la metà dei pazienti (55 per cento) ha avuto da lieve a moderata neuropatia periferica, ma non ci sono stati casi gravi della malattia.

Nel complesso, il 39 per cento dei pazienti ha richiesto modifiche del dosaggio durante l'induzione e terapia di consolidamento.

L'effetto collaterale più comune durante la terapia di mantenimento con Revlimid è stato conta dei globuli bassi. In particolare, il 60 per cento dei pazienti ha avuto gravi abbassamenti del numero di globuli bianchi durante la manutenzione con Revlimid. Complessivamente, solo il 37 per cento dei pazienti sono stati in grado di rimanere nella dose programmata di Revlimid. Un quinto dei pazienti ha interrotto la terapia di mantenimento in anticipo a causa dei suoi effetti collaterali.

Ci sono stati tre casi di tumore secondario osservati tra i partecipanti alla sperimentazione 31: due casi di carcinoma a cellule basali, una forma di cancro della pelle, in un paziente di sesso femminile, e un caso di cancro al seno in un altro paziente di sesso femminile.

Per ulteriori informazioni, si prega di consultare lo studio di Roussel, M.  et al. , "Programma di prima linea trapianto con Lenalidomide, Bortezomib, Desametasone e in combinazione come induzione e di consolidamento Seguito da Lenalidomide Manutenzione in pazienti con mieloma multiplo Journal of Clinical Oncology , 14 luglio 2014 (pubblicato online) (abstract ).

Uno studio della Mayo Clinic: l'ottima risposta a lungo termine per i pazienti di nuova diagnosi trattati con Revlimid e desametasone

ROCHESTER (Minnesota) - I risultati di un recente studio retrospettivo condotto presso la Mayo Clinic dimostrano che alcuni pazienti con mieloma di nuova diagnosi possono ottenere risposte profonde e il controllo della malattia a lungo termine attraverso un trattamento prolungato con Revlimid e desametasone.

Tra un ampio campione di pazienti che sono stati inizialmente trattati con Revlimid e desametasone dopo la diagnosi - e che non hanno subito un trapianto di cellule staminali presto - un quinto ha ricevuto la terapia a due farmaci per più di tre anni.

Quasi due terzi di questi pazienti che sono stati trattati per più di tre anni ha raggiunto almeno una risposta parziale molto buona al trattamento. Al contrario, meno di un quarto dei pazienti trattati per meno di tre anni ha raggiunto una risposta parziale molto buona.

I pazienti che sono stati trattati per più di tre anni hanno avuto meno probabilità di avere malattie ad alto rischio rispetto ai pazienti che sono stati trattati per un periodo di tempo più brevi, ma hanno anche impiegato più tempo per raggiungere la loro migliore risposta al trattamento rispetto ai pazienti trattati meno di tre anni con Revlimid-desametasone (6 mesi vs 4 mesi).

Secondo i ricercatori, la constatazione per quanto riguarda il tempo di risposta migliore è in linea con la ricerca precedente, che ha dimostrato che i pazienti con forme più aggressive di mieloma multiplo tendono a rispondere rapidamente al trattamento, ma hanno anche più probabilità di ricaduta.

Revlimid è uno degli agenti più comunemente usati per il trattamento di nuova diagnosi, così come per pazienti affetti da mieloma recidivo e refrattario.

Studi osservazionali precedenti hanno dimostrato che alcuni pazienti di nuova diagnosi sono in grado di raggiungere risposte a lungo termine con Revlimid, alcune delle quali durano per diversi anni.

Nell'attuale studio retrospettivo, i ricercatori hanno cercato di identificare le caratteristiche dei pazienti trattati con Revlimid e desametasone per un periodo di tempo prolungato.

I ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di un campione di 175 pazienti che sono stati diagnosticati con mieloma presso la Mayo Clinic tra il 2003 e il 2011.

Per essere inclusi nel campione, i pazienti dovevano ricevere lRevlimid e desametasone come trattamento iniziale dopo la diagnosi. I pazienti sono stati esclusi dal campione, tuttavia, se avevano ricevuto un trapianto di cellule staminali entro un anno dalla loro diagnosi.

Revlimid è stato somministrato alla dose di 25 mg al giorno per 21 giorni su un ciclo di 28 giorni.

Durante la prima parte del periodo coperto dallo studio, il desametasone (Decadron) è stato somministrato alla dose di 40 mg nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 del ciclo di 28 giorni. Successivamente nel periodo, tuttavia, la dose è stata ridotta a 40 mg a settimana.

L'età media dei pazienti era compresa tra 65 e 66 anni.

I ricercatori hanno diviso i pazienti in due gruppi in base a quanto tempo hanno ricevuto un trattamento con Revlimid e desametasone: meno di tre anni (81 per cento), e più di tre anni (19 per cento, o 33 pazienti). Il secondo gruppo è stato indicato come "responder a lungo termine" da parte degli studiosi.

I ricercatori hanno trovato che la percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale molto buona alla terapia Revlimid-desametasone era significativamente maggiore tra i responder a lungo termine rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la combinazione di due farmaci per meno di tre anni (64 per cento contro 22 per cento, rispettivamente).

È interessante notare che il tempo mediano alla risposta migliore è stato più lungo per i pazienti  a lungo termine (sei mesi), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento da meno di tre anni (quattro mesi).

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 102 mesi (8,5 anni). Nel complesso, il 94 per cento dei rispondenti a lungo termine erano vivi in un follow-up mediano di 56 mesi (4,7 anni).

I ricercatori hanno anche scoperto che i responder a lungo termine avevano più probabilità di avere malattie a rischio standard (64 per cento) rispetto ai pazienti che avevsno ricevuto il trattamento con Revlimid-desametasone da meno di tre anni (44 per cento).

Diciannove dei 33 dei pazienti a lungo termine (58 per cento) sono ancora in trattamento con l'associazione Revlimid-desametasone. Tra i 14  a lungo termine che hanno interrotto la terapia, solo un paziente lo ha fatto per ragioni relative agli effetti collaterali.

Quando i ricercatori hanno esaminato i dati dei pazienti che hanno ricevuto la terapia con Revlimid-desametasone per più di cinque anni, hanno trovato che l’83 per cento di questi pazienti ha raggiunto almeno una risposta parziale molto buona.

Inoltre, il tempo mediano per raggiungere la migliore risposta è stata ancora più a lungo nei "responders-a-lungo termine" che in pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Revlimid-desametasone da meno di cinque anni (nove mesi rispetto a quattro mesi, rispettivamente).

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