LBH589 (panibinostat), prove di inibitore delle cellule tumorali per affrontare il mieloma recidivante

BASILEA  - Novartis ha presentato i risultati di uno studio di fase III che mostra un miglioramento del 37% nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) del mieloma multiplo  Quando si utilizza il LBH589, un composto sperimentale (panobinostat), in combinazione con bortezomib  e desametasone rispetto al trattamento con lo stesso regime con placebo in pazienti con recidiva o recidivante e refrattario mieloma multiplo. I risultati di prova sono stati presentati in una sessione orale al 50 ° Meeting Annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago. Panobinostat è un farmaco orale che appartiene a una classe di farmaci chiamati istone deacetilasi (HDAC), che funzionano aumentando la produzione di proteine ​​che stimolano la divisione cellulare delle cellule e ne causano la morte lenta.

Gli studi preclinici hanno dimostrato che panobinostat anche in combinazione con Velcade uccide più efficacemente le cellule di mieloma rispetto ai singoli trattamenti.

"Quasi tutti i pazienti con mieloma multiplo recidivo e definitiva diventano resistenti al trattamento, così nuove terapie sono fondamentali per continuare a gestire la malattia e migliorare i risultati", hanno dichiarato Paul Richardson, MD, leader del programma clinico e Direttore della Ricerca Clinica e Jerome Lipper del Dana-Farber Cancer Institute. "Questi sono i primi risultati di Fase III per dimostrare i benefici clinici e fornire un significativo supporto scientifico all'aggiunta di LBH589 al trattamento a base di bortezomib per per i pazienti con recidiva".

Con LBH589 c'era una proroga di quattro mesi di PFS mediana (12 mesi rispetto a otto mesi del placebo). L'effetto di LBH589 è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti (ad esempio per età o prima esposizione a bortezomib o terapia immunomodulante). I risultati  hanno mostrato che l'aggiunta di LBH589, un inibitore pan-deacetilasi (pan-DAC) a bortezomib e desametasone ha portato a un significativo aumento per risposte di qualità superiore rispetto alla terapia standard di cura da solo.

Gli effetti collaterali più comuni di grado 3/4 sonp trombocitopenia Were (67% contro 31% con placebo), linfopenia (53% contro 40% con placebo), neutropenia (35% vs 11% con placebo) e diarrea ( il 26% contro l'8% con placebo). Gli eventi avversi sono stati generalmente gestibili attraverso lcure di sostegno e riduzioni del dosaggio.

L’ inibitore pan-DAC, LBH589 potenzialmente fornisce un nuovo meccanismo d'azione per il trattamento del mieloma multiplo bloccando una classe di enzimi chiave di cellule di cancro, che porta a stress cellulari definitivi e alla morte delle cellule malate.

Nel mese di maggio, a LBH589 è stata concessa la revisione prioritaria da parte della Food and Drug Administration (FDA) riconoscendone i grandi progressi nelle terapie di trattamento [5].

"LBH589 è un forte esempio di come la nostra strategia di ricerca e sviluppo colpisca le vie principali in nuovi modi di cui possano beneficiare i pazienti", ha dichiarato Alessandro Riva, MD, Global Head di Novartis Oncology Sviluppo e Medical Affairs. "I dati di PANORAMA-1 mostrano che LBH589 aggiunta al trattamento standard di cura per i pazienti con recidiva o recidivante e refrattario mieloma multiplo offre un'opzione innovativa e un efficace trattamento".

Ulteriori dati dello studio clinico chiamato PANORAMA-1 saranno presentati nei prossimi congressi medici quest'anno, tra cui una presentazione orale al 19 ° Congresso dell'Associazione Europea di Ematologia (EHA), il 14 giugno a Milano.

Su PANORAMA-1

Il trial clinico PANORAMA-1 (panobinostat orale in mieloma multiplo) è uno studio di fase III, randomizzato  per valutare LBH589 in combinazione con bortezomib e desametasone contro bortezomib e desametasone da solo nei pazienti con recidiva o recidivo e refrattario mieloma multiplo che abbiano allito in almeno un trattamento precedente. Lo studio di 768 pazienti ha avuto luogo in 215 studi clinici località in tutto il mondo. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I dati per la sopravvivenza globale, la chiave  secondario dello studio, non sono ancora maturi. 

 LBH589

LBH589 è un potente orale pan-inibitore di classe I, II, IV. Funziona bloccando una classe fondamentale di enzimi cellulari tumorali,. Poiché è un composto sperimentale, l'accesso a questo composto sperimentale è disponibile solo attraverso studi clinici controllati con attenzione e monitorati. Questi studi sono stati progettati per comprendere meglio i potenziali benefici e i rischi del composto. A causa dell'incertezza dei test clinici, non vi è alcuna garanzia che LBH589 sarà mai disponibile in commercio in tutto il mondo. Non ci può essere garanzia che sarà approvati per la vendita sul mercato dove è stata presentata, o in un determinato momento. In particolare, la gestione delle aspettative quanto riguarda LBH589 potrebbero essere influenzati dalle incertezze inerenti alla ricerca e sviluppo, tra cui inattesi risultati di test clinici e ulteriori analisi dei dati clinici esistenti.

Clamoroso: massiccia dose di virus del morbillo ha guarito una paziente di mieloma alla Mayo Clinic di Rochester

ROCHESTER - Stacy Erholtz si sottopone al trattamento

ROCHESTER (New York) - I ricercatori della Mayo Clinic hanno annunciato uno studio fondamentale in cui una massiccia dose di vaccino contro il morbillo , sufficiente per dieci milioni di persone , spazzato via incurabile cancro del sangue di una donna del Minnesota .

La Mayo Clinic ha condotto la sperimentazione clinica lo scorso anno utilizzando la virotherapy . Il metodo ha scoperto che il virus del morbillo spazzato via più chiamate tumorali di mieloma . Ricercatori hanno costruito il virus del morbillo ( MV - NIS ) in una singola dose endovenosa, rendendolo selettivamente tossico per le cellule tumorali .

Stacy Erholtz , 49 anni, di Pequot Lakes , era uno dei due pazienti nello studio che hanno ricevuto la dose lo scorso anno e dopo dieci anni con mieloma multiplo è andata in remissione completa della malattia.

"La mia situazione era che non avevo tutte le altre opzioni disponibili , quindi perché non avrei dovuto farlo? Avevo fallito tutti i trattamenti convenzionali per fare quella prova . Realmente accaduti nel marzo scorso - ha detto Erholtz - E 'stato il trattamento più semplice in assoluto , con pochissimi effetti collaterali . Spero che sia il futuro del trattamento del cancro per infusione . "


Dr. Steven Russell, un ematologo della Mayo Clinic , ha guidato lo studio e ha detto che la metodologia è stato precedentemente testato nei topi , ma mai sull'uomo fino ad ora.

"E ' una pietra miliare in proposito ", ha detto Russell . "Abbiamo saputo da qualche tempo che i virus agiscono come un vaccino. Se si inietta un virus in un tumore è possibile provocare il sistema immunitario a distruggere che il cancro e altri tumori . Questo è diverso, mette il virus nel sangue , che infetta e distrugge il cancro e quindi il sistema immunitario può avanzare e assorbire il residuo" .

Due pazienti con mieloma multiplo sono stati scelti perch immuno- compromessi e non può combattere il morbillo prima che abbia il tempo di attaccare il cancro . Entrambi avevano limitato precedente esposizione a morbillo e quindi un minor numero di anticorpi al virus , e sostanzialmente non avevano altre opzioni di trattamento . Dei due soggetti dello studio, Stacy ha raggiunto la remissione completa . All'altro paziente il cancro è tornato dopo nove mesi .

Il dottor Russell crede che sia ancora una pietra miliare medica e lui spera che la sua squadra possa un giorno trasformare questa ricerca in una cura. "E 'come un invito all'azione . Non è solo buona per il nostro virus . È buona per ogni  terapia del cancro . Sappiamo che questo può accadere ", ha detto il dottor Russell .

I ricercatori della Mayo stanno testando l'efficacia del virus del morbillo nel combattere il cancro delle ovaie, del cervello , i tumori testa e collo e il mesotelioma . Si stanno inoltre sviluppando altri virus che sembrano avere il potenziale di uccidere le cellule tumorali .

" Penso che sia semplicemente straordinario . Chi poteva mai pensarlo? " ha detto la Erholtz , che ritornerà il mese prossimo alla Mayo in giugno per un check-up .

La Mayo si muove immediatamente in una fase due studio clinico su più pazienti con l'obiettivo di arrivare alla approvazione della FDA entro quattro anni.

La Mayo Clinic di Rochester

Nuove cure: anche un solvente industriale contro il mieloma

MELBOURNE - Un solvente ampiamente utilizzato sia in campo industriale ia farmaceutico può avere notevole attività anti-mieloma. Questa è la conclusione di un recente studio condotto da un team internazionale di ricercatori, che hanno effettuato una vasta gamma di ricerche pre-cliniche con il solvente N -metil-2-pirrolidone (NMP).

Gli scienziati hanno esaminato l'effetto di NMP sulle cellule del mieloma in colture di laboratorio, così come nei topi . Il loro test indica che dosi sicure di NMP possono avere un'attività anti-mieloma paragonabile - se non migliore -Revlimid (lenalidomide).

Il team di ricerca che ha indagato l'attività anti-mieloma di NMP è stato condotto da scienziati del Peter MacCallum Cancer Centre di Melbourne, Australia e ha anche i ricercatori della Mayo Clinic di Scottsdale, in Arizona, e diversi centri oncologici supplementari in Australia e Nuova Zelanda.

L'attività di NMP contro il mieloma multiplo sembra essere il risultato di due processi distinti ma complementari. In primo luogo, in un modo simile ai farmaci "immunomodulatori" Revlimid e talidomide (Thalomid), NMP rende il sistema immunitario del corpo più efficace nella lotta contro il mieloma multiplo. In secondo luogo, NMP colpisce anche i processi all'interno delle cellule di mieloma che permettono loro di sopravvivere. A questo proposito, le funzioni di NMP sono simili a una classe di farmaci noti come inibitori bromodomain. Questi farmaci, che comprendono il composto JQ1 , hanno attirato l'attenzione negli ultimi anni come trattamenti potenziali per una serie di diversi tumori, tra cui il mieloma multiplo.

NMP, tuttavia, può essere attivo contro le cellule di mieloma che hanno sviluppato resistenza ai farmaci come Revlimid e talidomide. Questo perché meccanismi noti per creare resistenza alle terapie eistenti immunomodulanti del mieloma non sembrano giocare un ruolo nella attività anti-mieloma di NMP.

Il potenziale di NMP come trattamento del mieloma è stato notato diversi anni fa da ricercatori australiani. Durante il test di altre potenziali terapie anti-mieloma che erano state disciolte in NMP, gli scienziati hanno osservato che il solvente, da solo, sembrava contrastare le cellule di mieloma.

NMP è attualmente utilizzato in una varietà di modi diversi. Si può trovare in acetone, negli sverniciatori, nei cementi ortopedici (compresi i cementi utilizzati per la vertebroplastica ), e come solvente per i farmaci iniettati.

Anche se NMP è considerato relativamente sicuro a concentrazioni comunemente utilizzati e livelli di esposizione, è elencato dallo stato della California con "tossicità riproduttiva."

Poiché NMP è già ampiamente prodotta, ha il potenziale di essere non solo una nuova terapia del mieloma, ma anche una nuova terapia poco costosa.

Gli autori del piano di studio intendono avviare un trial clinico di fase 1 del NMP fino a 30 pazienti affetti da mieloma multiplo australiani entro la fine dell'anno. Il finanziamento per il processo è stato assicurato da Australia National Health e dal Medical Research Council.

Anche se NMP si comporterà bene nel suo studio clinico iniziale che coinvolgerà pazienti con mieloma multiplo, avrebbe ancora bisogno di sottoporsi a test clinici supplementari per confermare sia la sua sicurezza ed efficacia. Questi studi sono necessari prima che una domanda possa essere presentata alle autorità di regolamentazione, come la US Food and Drug Administration (FDA.

Nel complesso, ci vogliono più di cinque anni per un farmaco contro il cancro per andare dai suoi studi clinici iniziali all'approvazione normativa definitiva. Nel caso di Kyprolis (carfilzomib), per esempio, l'approvazione della FDA si è verificato quasi sette anni dopo l'inizio della prima sperimentazione clinica del farmaco.

I linfociti T, il punto sulle nuove strategie antimieloma al San Raffaele

MILANO - Uno studio, condotto da un team multidisciplinare di ricercatori guidato dal Dott. Attilio Bondanza, responsabile dell’Unità di Immunoterapia delle Leucemie del San Raffaele (via Olgettina 60, Milano), e finanziato da AIRC, ha messo a punto una nuova strategia per combattere la leucemia mieloide acuta e il mieloma multiplo. La ricerca, a firma dei ricercatori del San Raffaele di Milano, è stata pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica Blood. Nel dettaglio:

I LINFOCITI: SONO LE CELLULE CHE CI DIFENDONO DALLE MALATTIE – I linfociti T  sono cellule del sangue aventi un ruolo chiave nello sviluppo delle risposte immunitarie.

In particolare, sono responsabili dell’immunità adattativa cellulo-mediata.

- Ogni linfocita è infatti specifico per un determinato antigene (piccolo frammento di una proteina), il cui riconoscimento, per esempio su una cellula infettata da un virus o su una cellula tumorale, può mediarne l’eliminazione selettiva.

- Nel nostro organismo è presente un ampio repertorio di linfociti, che riconoscono antigeni diversi e che, grazie alla loro specificità di riconoscimento, ci difendono da numerose malattie.

IL RICONOSCIMENTO DELLE CELLULE TUMORALI – Questo riconoscimento dipende da un recettore antigene-specifico presente sulla superficie del linfocita: ogni linfocita esprime un solo tipo di recettore, diverso da quello di tutti gli altri.

- E’ in questo modo che alcuni linfociti sono in grado di riconoscere antigeni espressi dalle cellule tumorali, moltiplicarsi e attaccare il tumore.

- Purtroppo però, i linfociti tumore-specifici sono molto rari e non riescono a combattere efficacemente la malattia.

LA MODIFICA PER IL POTENZIAMENTO DEI LINFOCITI  OPERATA DAL SAN RAFFAELE – Recentemente, studi clinici condotti negli USA hanno dimostrato l’efficacia di linfociti geneticamente modificati con dei recettori antigene-specifici chimerici derivati dagli anticorpi chiamati CAR (“chimeric antigen receptors”), in tumori del sangue a basso grado di malignità, come la leucemia linfatica cronica.

- I ricercatori del San Raffaele hanno sviluppato nei laboratori un recettore chimerico specifico per l’antigene CD44v6, espresso invece in tumori ad alto grado di malignità, come la leucemia mieloide acuta e il mieloma multiplo.

IL COMMENTO DELLA DR.SSA CASUCCI, PRIMA AUTRICE DELLA RICERCA – “Abbiamo isolato i linfociti da pazienti affetti da leucemia o mieloma e li abbiamo modificati geneticamente con il nostro CAR mediante vettori virali” afferma la Dr.ssa Monica Casucci, prima autrice del lavoro.

“Grazie all’espressione del CAR – aggiunge la Dr.ssa Casacci, – i linfociti si sono dimostrati dei killers tumorali molto più potenti, sia dei normali linfociti, che dell’anticorpo d’origine, dimostrandosi capaci di eliminare completamente i tumori dei pazienti in diversi modelli preclinici”.

IL COMMENTO DELLA DR.SSA BONINI, PIONIERE ITALIANO NELLA TERAPIA GENETICA DELLE LEUCEMIE – “I linfociti geneticamente modificati con il CAR sviluppato in laboratorio si sono dimostrati straordinariamente efficaci, e anche sicuri” ha commentato la Dr.ssa Chiara Bonini, pioniere italiano nel campo della terapia genica delle leucemie, che ha partecipato allo studio.

“Grazie alla co-espressione in questi linfociti di un gene suicida – ha spiegato la Dr.ssa, – cioè di un interruttore che ci permette di eliminarli quando vogliamo, in futuro sarà infatti possibile controllarne i potenziali effetti collaterali”.

LE CONCLUSIONI DEI DR. BONDANZA E CICERI: “PRESO L’INIZIO DELLA SPERIMENTAZIONE” – Concludono il Dr. Attilio Bondanza ed il Dr. Fabio Ciceri, primario del reparto di Ematologia e Trapianto di Midollo del San Raffaele: “Il prossimo traguardo sarà quello di iniziare al più presto, presso il nostro Centro, una sperimentazione clinica in pazienti affetti da forme aggressive di leucemia mieloide acuta e mieloma multiplo, con la speranza di poter curare definitivamente queste terribili malattie”.

CONTATTI DEI MEDICI – Di seguito i contatti con i medici che hanno condotto la ricerca:

- Tel. Segreteria Direzione Scientifica: 02 2643 4880 – 4093 – 4860

- tel. Dipartimento di ematologia: 02 26437703

- casucci.monica@hsr.it

- bonini.chiara@hsr.it

- bondanza.attilio@hsr.it

- fabio.ciceri@hsr.it

Quel "gene sentinella" che, riattivato, può salvarci dal mieloma

Dal "Corriere della Sera"

Francesca Cottini

Nei tumori esistono meccanismi che disattivano le difese dell’organismo, altrimenti in grado di uccidere le cellule malate, e permettono loro di agire indisturbati. In particolare, quelli del sangue disattivano un gene sentinella che riconosce le cellule del tumore e ne attiva il suicidio. Studiando questo meccanismo un’équipe di ricercatori del San Raffaele di Milano e della bostoniana Harvard Medical School ha scoperto la proteina responsabile del blocco del gene. E, ancora meglio, dimostrato che se si inattiva la proteina il gene riparte nella sua azione di guardiano anti-tumore. Ricostruito il puzzle, la strada è aperta ad una nuova cura potenzialmente in grado di far suicidare solo le cellule del tumore e che, comunque, dovrebbe ridurre i pesanti effetti tossici collaterali della chemioterapia accelerandone l’azione. 

Gli studi nel sangue

Il lavoro è pubblicato da Nature Medicine e vede come prima firma l’italiana Francesca Cottini, medico e ricercatrice sia a Boston sia al San Raffaele. Già nota per aver individuato il meccanismo che il mieloma (altro tumore del sangue) utilizza per evitare la morte cellulare e continuare a proliferare indisturbato. Una scoperta tira l’altra e alla fine la medicina raggiungerà l’obiettivo di sconfiggere (o addirittura bloccare sul nascere) il male finora più «astuto» e più temuto (tanto che si evita di pronunciarlo): il cancro. Per ora è nel campo del sangue (leucemie, mielomi, linfomi) che si cominciano a inquadrare geni e proteine il cui gioco manda in tilt sistemi di difesa di per sé impenetrabili. Un gioco di spie e servizi segreti in cui le cellule tumorali eccellono, a tutto discapito delle cellule sane che invece si fanno facilmente «truffare». 

Airc e Cariplo

La ricerca scientifica è impegnata proprio nello smascherare la truffa-cancro e, in parallelo, addestrare le difese a non cadere negli imbrogli. Tornando alla scoperta, da brevetto Italia-Usa, lo studio è stato finanziato dall’Associazione italiana ricerca cancro (Airc) e dalla Fondazione Cariplo. A coordinare l’équipe sono stati Giovanni Tonon, capo dell’Unità di Genomica funzionale del cancro del San Raffaele, e Kenneth Anderson, del Department of medical oncology alla Harvard Medical School .

Il gene sentinella

Qualche sigla: il gene sentinella si chiama Yap1 (un gene oncosoppressore il cui compito è riconoscere le cellule impazzite per attivarne l’apoptosi, o suicidio), la proteina che «spegne» Yap1 si chiama Stk4. Se la si disattiva, il gene riprende a funzionare. Tonon è ottimista: «C’è la possibilità di mettere a punto cure che possono, fermando Stk4,riattivare il ruolo fondamentale del gene sentinella che induce la morte delle cellule dei tumori del sangue». Aggiunge Francesca Cottini: «Il sogno di ogni medico è dare un contributo scientifico che possa migliorare le aspettative e la qualità di vita dei pazienti. In questi anni ho studiato e identificato un meccanismo molecolare che il mieloma utilizza per evitare la morte cellulare e continuare a proliferare nonostante la presenza di danni al Dna. Poi, con sorpresa, abbiamo visto che questo meccanismo è in uso in molte patologie proliferative del sangue». Meccanismi analoghi esistono sicuramente anche nei tumori cosiddetti solidi. La via è aperta: è caccia ai vari «talloni d’Achille» del cancro, quelli che il male per primi disinnesca. E la scienza ha ora il compito di scoprire come non farli disinnescare, oppure come reinnescarli. 

Daratumumab, l’anticorpo monoclonare umano passa allo studio di fase III per il mieloma

COPENHAGEN  - Genmab A/S ha annunciato oggi che il suo partner, Janssen Biotech, Inc.  inizierà uno studio di Fase III di daratumumab in casi di mieloma multiplo recidivato o refrattario. Lo studio confronterà il daratumumab in combinazione con lenalidomide e desametasone a lenalidomide e desametasone da soli. Negli studi preclinici, daratumumab ha dimostrato di uccidere efficacemente le cellule di mieloma multiplo e di migliorare la potenza di altri trattamenti  dello stesso mieloma.

"Il programma di sviluppo daratumumab sta procedendo molto bene. Siamo estremamente lieti di poter annunciare che questo studio di valutazione di daratumumab in combinazione con un regime di trattamento del mieloma multiplo inizierà il reclutamento dei pazienti nei prossimi mesi ", ha detto Jan van de Winkel, Ph.D., Chief Executive Officer di Genmab.

Informazioni sullo studio
Questo studio di fase III includerà circa 500 pazienti che soffrono di mieloma multiplo recidivato o refrattario. I pazienti saranno randomizzati a ricevere o daratumumab combinato con lenalidomide e desametasone, o lenalidomide e desametasone da soli. L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Cos’è il daratumumab
Daratumumab è un CD38,  anticorpo monoclonale umano con l'attività di eliminazione di cellule malate ad ampio spettro. Daratumumab è in sviluppo clinico per il mieloma multiplo (MM) e coinvolge la molecola CD38 che è altamente espressa sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo. Può anche avere potenziali vantaggi in altri tumori in cui si esprime CD38, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B, la leucemia linfatica cronica, la leucemia linfoblastica acuta,la  leucemia a cellule del plasma, la leucemia mieloide acuta, linfoma follicolare e il linfoma a cellule del mantello. Nel mese di agosto 2012, Genmab ha concesso Janssen Biotech, Inc. una licenza mondiale esclusiva per sviluppare e commercializzare daratumumab.

Ecco come funzionano: Talidomide e Revlimid disattivano i "fattori di trascrizione" del mieloma multiplo

BOSTON - Nonostante la sua tragica eredità di aver causato difetti alla nascita 50 anni fa, il talidomide - e nuovi farmaci derivati da esso - è rinato come efficace trattamento per il mieloma multiplo e altri tumori. Come agisca per rallentare la diffusione del cancro, tuttavia, ha a lungo sfidato qualsiasi tipo di spiegazione.

In un nuovo rapporto, gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute dicono che hanno scoperto che i farmaci uccidono le cellule di mieloma multiplo con un meccanismo che è diverso dal modo in cui essi causano difetti al feto alla nascita.

Come risultato, "può essere possibile sviluppare migliori effetti del talidomide, per mantenere l'attività antitumorale, ma non per gli effetti che causano difetti di nascita," ha detto William G. Kaelin, Jr., MD, autore senior del rapporto in Science Express .

Farmaci di questo tipo, ha detto, sarebbero utile non solo per il mieloma multiplo, ma "potrebbero essere esplorato per il trattamento di altri tumori maligni delle cellule B come alcuni tipi di linfoma, alcuni dei quali riguardano giovani donne". Il talidomide potrebbe anche smorzare l'attività del sistema immunitario e le nuove versioni potrebbero essere provato in donne con malattie autoimmuni come lupus, ha detto Kaelin.

I ricercatori hanno dimostrato che il lenalidomide (Revlimid) - un più potente derivato della talidomide - uccide le cellule di mieloma multiplo disattivando gli interruttori iperattivi chiamati fattori di trascrizione che guidano la crescita eccessiva delle cellule. I fattori di trascrizione sono proteine che si legano ai geni e aumentare la loro attività e i tumori sono spesso guidati dalla iperattività di questi interruttori molecolari. Ad esempio, un fattore di trascrizione chiamato c-Myc sembra essere iperattiva in molti diversi tipi di cancro. Il nuovo studio suggerisce che la capacità di lenalidomide di eliminare fattori di trascrizione "potrebbe essere un modello per altri fattori di trascrizione legati al cancro."

Il talidomide è stata sviluppata da scienziati tedeschi come farmaco con molti potenziali usi come calmare l'ansia, favorire il sonno e alleviare la nausea. Alla fine degli anni 1950 e 1960, si stima che 10.000 a 20.000 bambini con arti accorciati e altri gravi difetti congeniti, spesso mortali, siano nati negli Stati Uniti, Europa e Australia da donne che avevano assunto il talidomide come rimedio di malattie nel primo trimestre di gravidanza. Il talidomide non è stato approvato dalla US Food and Drug Administration ed era stato vietato in tutto il mondo nel 1962.

Ma la ricerca è continuata nel 1960 e il talidomide è stato trovato utile nel trattamento di complicazioni della lebbra. L'attività antitumorale del farmaco è stata scoperta agli inizi nel 1990 e nel 2006 è stata approvata la combinazione di talidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo. Derivati più potenti, lenalidomide (Revlimid) e pomalidomide, sono ora approvati, in base a normative rigorose, per l'uso in pazienti con mieloma multiplo.

Come funzionino è ancora un mistero, ma nel 2001, gli scienziati giapponesi hanno riferito che il talidomide si lega e inattiva una proteina, cereblon, che è importante per il normale sviluppo degli arti. Cereblon è un componente di un complesso proteico chiamato ligasi ubiquitina E3, che etichetta le proteine che devono essere distrutte per la salute delle cellule ed è una chiave per lo sviluppo embrionale. I ricercatori hanno scoperto che l'inattivazione del talidomide suli cereblon ha interrotto lo sviluppo e ha spiegato così la tendenza del farmaco a causare difetti alla nascita, ma non la sua capacità di bloccare la crescita del cancro.

Il nuovo rapporto descrive la ricerca da Kaelin, insieme con il primo autore Gang Lu e altri ricercatori del Dana-Farber, mostrando che quando lenalidomide si lega al cereblon, può innescare la distruzione di due fattori di trascrizione, IKZF1 e IKZF3, che sono iperattiva nelle cellule di mieloma multiplo . Il risultato: la crescita del cancro viene arrestata e arrestato il progresso della malattia.

"Il meccanismo antitumorale è che la lenalidomide si lega al cereblon e permette di degradare i fattori di trascrizione", ha spiegato Kaelin. 

La ricerca è stata sostenuta da una borsa di studio dal National Institutes of Health, e dallala Leukemia & Lymphoma Society, Multiple Myeloma Research Foundation, e l'Howard Hughes Medical Institute.