Ixazomib, il killer del proteasoma, che alimenta le cellule del mieloma. Sta entrando nella Fase 3 della sperimentazione

Ixazomib si presenta come una pillola e quindi viene somministrato oralmente

OSAKA (Giappone) - Takeda Pharmaceutical Company Limited ha annunciato  la fase finale 1 e la Fase preliminare 2 dei risultati di uno studio che combina il nuovo MLN9708 sperimentale orale (ixazomib) somministrato due volte a settimana con lenalidomide e desametasone in pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo. MLN9708 è un inibitore orale del proteasoma, che viene studiato in mieloma multiplo e altri tumori maligni. E' un tipo di farmaco contro il cancro chiamato inibitore del proteasoma. I proteasomi sono enzimi presenti nelle cellule che aiutano la cellula ad abbattere le proteine vecchie o indesiderate. Queste proteine sono suddivise in aminoacidi che possono poi essere riciclati per produrre nuove proteine. Le cellule tumorali dipendono dal proteasoma per regolare la loro crescita e la sopravvivenza. Ixazomib interrompe la capacità delle cellule tumorali di sopravvivere bloccando il proteasoma e interrompendo il metabolismo delle proteine. Le cellule del mieloma sono unicamente sensibili a inibitori del proteosoma perché richiedono grandi quantità di proteina (chiamata proteina M), e hanno bisogno di questa funzione di riciclaggio per sopravvivere.ù

Ixazomib è nella stessa classe di farmaci di Velcade ® (bortezomib) ed è realizzato dalla stessa società. Ixazomib è considerato un inibitore del proteasoma di seconda generazione perché ha migliorato le caratteristiche e l'attività rispetto a Velcade. Inoltre, ixazomib è disponibile come una pillola mentre Velcade viene somministrato solo sotto forma di iniezione (sottocutanea o endovenosa). 

I ricercatori hanno riportato una risposta completa combinata a una risposta parziale molto buona (CR + VGPR) con un tasso del 76 per cento (46/62) e un tasso di 94 per cento di risposta globale (ORR, 58/62 di maggiore o uguale a risposta parziale). La risposta stringente completa (SCR) è stato raggiunto nel 75 per cento dei pazienti che hanno raggiunti CR. Nel complesso, gravi eventi avversi correlati al farmaco (SAE) sono stati riportati nel 28 per cento dei pazienti (18/64). Questi dati sono stati presentati allla 55 °  riunione annuale dell’ American Society of Hematology (ASH) a New Orleans.

"Questa studio tutto orale di  MLN9708, lenalidomide e desametasone ha generato alti tassi di risposta e maggiore profondità di risposta con proroga del trattamento nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi," ha detto Paul G. Richardson, MD, Dana-Farber Cancer Institute, Boston , MA."Questo è il primo inibitore del proteasoma completamente orale e i dati supportano la fattibilità e l'attività. Portare nuove terapie per i pazienti è un obiettivo importante, e la combinazione con MLN9708 orale ha il potenziale per diventare un altro modo per estendere l'inibizione del proteasoma. Sulla base dei dati di questo e di un altro studio di Fase 1/2, stiamo esplorando ulteriormente MLN9708 orale nel nostro programma di sviluppo di fase 3 TOURMALINE, usando un programma di un dosaggio una volta a settimana".

L'obiettivo primario della Fase 1 è stato quello di determinare la sicurezza, la tollerabilità, la dose massima tollerata, l'obiettivo primario della Fase 2 era quello di determinare i tassi di risposta (CR + VGPR) e valutare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità. In questa Fase i pazienti hanno ricevuto MLN9708, lenalidomide e desametasone per un massimo di 16 cicli di 21 giorni, seguita da MLN9708 di mantenimento fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti trapiantati ammissibili potrebbero subire raccolta di cellule staminali dopo almeno quattro cicli, e sospendere per il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) dopo almeno otto cicli. I principali risultati dello studio, che sono stati presentati da Paolo G. Richardson, MD, comprendono:

- Fase 1: - I pazienti hanno ricevuto MLN9708 3,0 mg (n = 7) e 3,7 mg (n = 7).

- Non ci sono stati eventi avversi per tossicità in entrambi i dosaggi di MLN9708.

- In base alla tollerabilità globale una dose fissa di 3,0 mg è stato raccomandato per la Fase 2.

- Gli eventi avversi più comuni correlati al farmaco sono stati: erusioni cutanee correlate (71 per cento, 10/14), neuropatie periferiche e affaticamento (64 per cento ciascuno, 9/14) ed edema periferico (50 per cento, 7/14).

Cinquantasette pazienti sono stati arruolati alla dose di 3,0 mg MLN9708. Il settantanove per cento (45/57) ha ricevuto almeno otto cicli e il 16 per cento (9/57) ha ricevuto almeno 16 cicli di trattamento. I dati preliminari hanno mostrato  risposte nel corso del trattamento al 93 per cento dopo quattro cicli.

Eventi avversi correlati al farmaco sono stati riportati nel 56 per cento dei pazienti (32/57), con eventi avversi che hanno oirtato a una riduzione della dose a 56 per cento (32/57) e la sospensione nel 12 per cento (7/57) dei pazienti che hanno riportato episodi avversi. Tra essi iperglicemia (9 per cento, 5/57), polmonite (7 per cento, 4/57) , trombocitopenia, diminuzione della conta dei linfociti, iponatremia, neutropenia e neuropatie periferiche (5 per cento ciascuno; 3/57).

C'è stata una morte a causa di arresto cardio-respiratorio, probabilmente un’embolia polmonare, evento come probabilmente correlato alla lenalidomide, e non a MLN9708 o a desametasone.

MLB9708 o Ixazomib è il primo inibitore del proteasoma orale che entrerà in Fase 3. Tre studi globale di Fase 3 studi sono in corso; TOURMALINE-MM1, indaga MLN9708 in combinazione con lenalidomide e desametasone in pazienti recidivati e / o refrattari, in pazienti con nuova diagnosi di MM che non sono ammissibili per il trapianto e in pazienti con recidiva o refrattaria amiloidosi di catena leggera (AL). Per ulteriori informazioni sul corso studi di Fase 3 si prega di visitare www.tourmalinetrials.com .