Mieloma, gli ottimi risultati della cura con Kyprolis (in Italia non c'è)

La riunione annuale 2013 della Società Americana di Ematologia (ASH), che si è svolta il mese scorso, ha visto molte presentazioni di studi su Kyprolis, uno dei farmaci più nuovi sottoposti a sperimentazione per il trattamento del mieloma multiplo (in Italia non c’è ancora). In Usa è stato approvato dalla FDA il il 20 luglio 2012 per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno già ricevuto almeno altre due trattamenti, tra cui bortezomib e un agente immunomodulante (lenalidomide e / o talidomide), e la cui malattia è progredita (peggiorata) sul loro ultima terapia o entro 60 giorni dalla loro ultima terapia. Viene somministrato con una iniezione.

Il farmaco continua ad essere testato in varie combinazioni in pazienti di nuova diagnosi o recidivati-refrattari di mieloma multiplo, così come in pazienti  con il cosiddetto mieloma fumante, quello cioè che ancora non si è rivelato.

Nella maggior parte degli studi, Kyprolis  (carfilzomib) è stato combinato con desametasone  (Decadron) e un terzo farmaco, a volte anche un quarto farmaco, come Revlimid, (lenalidomide), Talidomide  (Thalomid), ciclofosfamide  (Cytoxan), claritromicina   (Biaxin).

La maggior parte di queste combinazioni sono quelle in cui Kyprolis ha sostituito Velcade (bortezomib) in un regime che ha già dimostrato di essere altamente efficace. Kyprolis e Velcade appartengono alla stessa classe di farmaci chiamati inibitori del proteasoma.

In tutte le differenti popolazioni di pazienti, Kyprolis continua a mostrare forti risultati, con tassi di risposta complessivi che vanno dal 100 per cento in pazienti con mieloma multiplo fumante, 90 per cento in quelli di nuova diagnosi (sintomatiche) e alla gamma dal 60 al 70 per cento in pazienti ricaduti.

Dove possano essere effettuati raffronti, combinazioni basate su Kyprolis sembrano avere tassi di risposta più elevati, o risposte più profonde, che le combinazioni equivalenti a base di Velcade.

Il dottor Neha Korde dal National Cancer Institute e il National Institutes of Health ha presentato i risultati aggiornati di uno studio di fase 2 di Kyprolis, Revlimid e desametasone seguita da terapia di mantenimento con Revlimid per i pazienti con mieloma di nuova diagnosi.

Tra i 43 pazienti inclusi nello studio, il 98 per cento ha risposto, con il 51 per cento che ha presentato una risposta  completa, il 16 per cento una risposta quasi completa, il 21 per cento una risposta parziale molto buona, e il 9 per cento una risposta parziale.

Tra tutti i pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta quasi completa, il 100 per cento di quelli testati sono risultati negativi per la malattia minima residua.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione di un anno è stato del 97 per cento.

Il dottor Korde ha anche riferito che il regime era  efficace e tollerabile per i pazienti più anziani.

I paragoni con Velcade-Revlimid-desametasone per il mieloma di nuova diagnosi non è semplice, in quanto la maggior parte degli studi del regime a base di Velcade, ha permesso ai pazienti di sottoporsi a trapianto di cellule staminali o a terapia di mantenimento con Velcade, mentre i pazienti nello studio Kyprolis hanno ricevuto terapia di mantenimento con Revlimid.

Gli studi mostrano che i tassi di risposta sono quasi al 100 per cento per entrambi i regimi a tre farmaci Velcade e Kyprolis, con circa il 40 per cento dei pazienti trattati con il regime a base di Velcade, anche sottoposti a trapianto di cellule staminali.

Tuttavia, due studi del regime a base di Velcade, mostrano che dal 75 all’84 per cento dei pazienti trattati con il regime ha risposto entro quattro cicli, mentre lo studio Kyprolis ha mostrato che il 98 per cento ha risposto in soli due cicli.

La dottoressa Sara Bringhen presso l'Università di Torino ha riportato i risultati di uno studio di Fase 2 di valutazione di Kyprolis, ciclofosfamide e desametasone come terapia iniziale per anziani pazienti di nuova diagnosi di mieloma multiplo. Dopo la terapia iniziale, i pazienti hanno ricevuto un’ulteriore terapia di mantenimento con Kyprolis.

Nel complesso il 96 per cento dei partecipanti allo studio ha risposto, con il 64 per cento con una risposta completa o quasi completa, il 12 per cento una risposta parziale molto buona, e il 20 per cento una risposta parziale.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione di due anni è stata del 76 per cento, e il tasso di sopravvivenza globale è stata dell’87 per cento.

Secondo la dottoressa questa terapia appare molto favorevole rispetto ad altre opzioni di trattamento per i pazienti più anziani, sia in termini di efficacia sia di sicurezza.

Sono stati anche presentati i risultati uno studio di Fase 1/2 studio di Kyprolis in associazione con melfalan (Alkeran) e prednisone per i più anziani pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi.

Nel complesso, il 91 per cento dei pazienti ha risposto, con il 55 per cento la realizzazione almeno una risposta parziale molto buona. La sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 22 mesi e la sopravvivenza globale di due anni eraall’ 84 per cento.

Solo il 6 per cento dei pazienti trattati con Kyprolis-melfalan-prednisone ha sviluppato neuropatia periferica moderata o grave (dolore, formicolio, o perdita di sensibilità alle estremità), che lo rende un'opzione sicura ed efficace per i pazienti più anziani. Allo stesso modo, l’ 8 per cento dei pazienti trattati in un precedente studio con la combinazione a base di Velcade aveva sviluppato da moderata a grave neuropatia periferica.

Presentati al ASH anche  i risultati finali di uno studio di Fase 1/2 studio della Kyprolis più ciclofosfamide, talidomide e desametasone - una terapia di combinazione conosciuta come "CICLONE" - nei pazienti con mieloma di nuova diagnosi.

Secondo i ricercatori, la combinazione è altamente efficace. Dopo quattro cicli di trattamento, il 91 per cento dei pazienti ha risposto, con il 76 per cento che ha raggiunto almeno una risposta parziale molto buona.

La sopravvivenza libera da progressione di due anni è stata del 77 per cento, e la sopravvivenza globale di due anni è stato del 98 per cento.

Un altro  studio  ha indagato un approccio sequenziale di  Kyprolis più desametasone, seguita da terapia di consolidamento con Revlimid, claritromicina (Biaxin), e desametasone, e, infine, mantenimento con Revlimid come terapia di prima linea per i pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi. Nel complesso, l'83 per cento dei pazienti ha risposto a induzione Kyprolis-desametasone (9 per cento rigorosa risposta completa, 39 per cento risposta parziale molto buona, e la risposta parziale 35 per cento).Secondo i ricercatori, questi tassi di risposta reggono bene il confronto con studi analoghi che hanno utilizzato combinazioni a base di Velcade.

Occhio al filanesib, farmaco sperimentale contro il mieloma

NEW ORLEANS - I risultati di tre studi clinici che hanno coinvolto il farmaco sperimentale filanesib sono stati presentati alla riunione annuale della American Society of Hematology (ASH) . Filanesib è un farmaco anti-mieloma che è stato sviluppato da Array BioPharma. E 'in una categoria distinta di farmaci noti come inibitori di proteine kinesin mandrino (KSP)  che lavorano contro il mieloma interrompendo la divisione cellulare.

Precedenti studi preclinici hanno mostrato effetti anti-mieloma additivi derivanti dalla combinazione di filanesib e un inibitore del proteasoma, come il Velcade o Kyprolis.

I risultati di test clinici iniziali per filanesib hanno iniziato ad essere presentati  almeno tre anni fa. 

Gli studi hanno valutato l'efficacia di filanesib (ARRY-520)  da solo e in combinazione con altri agenti come potenziali trattamenti per i pazienti affetti da mieloma multiplo recidivo e refrattario.

Nel complesso, i risultati dello studio presentato al ASH confermano le impressioni esistenti del filanesib come promettente potenziale terapia del mieloma.

I risultati di uno studio di fase 2 di filanesib con o senza basse dosi di desametasone (Decadron) mostrano che il 16 per cento dei pazienti che avevano ricevuto una mediana di sei terapie precedenti ha risposto al singolo agente filanesib.

I risultati indicano anche che la quantità di una proteina specifica, nota come alfa 1 glicoproteina acida (AAG), nel sangue di un paziente può essere un indicatore utile se il paziente stia traendo giovamento dal trattamento con filanesib.

Sono stati presentati anche studi del filanesib in combinazione con inibitori del proteasoma come Velcade (bortezomib) e Kyprolis (carfilzomib). I risultati di entrambi gli studi dimostrano che filanesib in combinazione con inibitori del proteasoma hanno portato a tassi di risposta dal 30 per cento al 40 per cento in pazienti pesantemente pretrattati che erano refrattari al Velcade.

Uno studio che ha indagato  filanesib in combinazione con Pomalyst (pomalidomide, Imnovid) ha dimostrato che filanesib più Pomalyst avevano attività anti-tumorale superiori rispetto ai singoli trattamenti. Questa scoperta può portare a sperimentazioni in combinazione con Pomalyst o Revlimid  (lenalidomide), che è nella stessa vasta classe di farmaci come il Pomalyst.

Un alto livello sulla base dei risultati Filanesib

I risultati dello studio suggeriscono che filanesib è molto attivo contro il mieloma multiplo come singolo agente. I tassi di risposta complessivi del farmaco quando usato da solo o in combinazione con desametasone, può sembrare basso a prima vista (da 15 a 20 per cento). Tuttavia, i pazienti nello studio in questione erano stati pesantemente pretrattati, con una mediana di sei-otto precedenti terapie.

Pertanto, a questo punto, sembra che filanesib abbia attività  nella monoterapia contro il mieloma paragonabile ad alcune delle più recenti terapie contro il mieloma, come Kyprolis.

Inoltre, l'attività di agente singolo è probabilmente superiore alle più recenti terapie contro il mieloma quando filanesib viene utilizzato solo nei pazienti con bassi livelli di AAG nel loro sangue.

Filanesib con o senza Desametasone: risultati Fase 2 

I ricercatori del meeting ASH quest'anno hanno presentato i risultati di uno studio di Fase 2 di filanesib con o senza desametasone a basso dosaggio in 87 pazienti con recidiva e mieloma refrattario.

Il primo gruppo di pazienti (37 per cento dei partecipanti allo studio) ha ricevuto filanesib da solo. Filanesib è stato somministrato a 1,5 mg / m 2 al giorno nei giorni 1 e 2 ogni due settimane. I pazienti di questo gruppo avevano ricevuto una mediana di sei terapie precedenti, il 41 per cento dei pazienti erano resistenti (refrattari) a Velcade, Revlimid e desametasone.

Il secondo gruppo di pazienti (63 per cento) ha ricevuto filanesib utilizzando lo stesso schema di dosaggio, come i pazienti nel gruppo 1 più 40 mg di desametasone settimanale. I pazienti di questo gruppo avevano ricevuto una mediana di otto terapie precedenti; 96 per cento erano refrattari ad Velcade, Revlimid e desametasone.

Per evitare che la conta dei globuli bianchi bassi si verificasse, i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto iniezioni di fattori di crescita nei giorni 3 a 7 di ogni ciclo di due settimane.

I tassi di risposta globale erano simili per entrambi i gruppi di trattamento: il 16 per cento per il primo gruppo e 15 per cento per il secondo.

I risultati hanno anche mostrato che filanesib era attivo in pazienti che avevano precedentemente ricevuto i nuovi farmaci contro il mieloma. Il tasso di risposta globale è stata del 21 per cento per i pazienti che avevano precedentemente ricevuto Pomalyst, Kyprolis, e / o ixazomib. .

I ricercatori hanno trovato che i pazienti con bassi livelli di alfa 1-glicoproteina acida (AAG), che si lega al filanesib, erano più propensi a rispondere allaterapia. Nessuno dei circa un terzo dei pazienti con alti livelli di AAG ha risposto alla terapia.

Nonostante i tassi di risposta simili attraverso i due gruppi di trattamento, la durata mediana della risposta è stata più lunga per i pazienti del primo gruppo rispetto al secondo gruppo (8,6 mesi rispetto a 5,1 mesi, rispettivamente).

La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga per i pazienti del primo gruppo rispetto ai pazienti del secondo gruppo (19 mesi contro 11 mesi, rispettivamente). I risultati hanno anche mostrato che bassi livelli di AGG sono stati associati con la sopravvivenza più lunga.

Secondo i ricercatori, filanesib è stato ben tollerato. 

Filanesib con Velcade e desametasone: Fase 1 

Alla riunione della ASH sono stati comunicati i risultati iniziali di uno studio di Fase 1 di filanesib in combinazione con Velcade e desametasone a basso dosaggio nei pazienti affetti da mieloma recidivante e refrattario.

Finora, 28 pazienti con un'età media di 64 anni sono stati arruolati nello studio. Hanno ricevuto uno dei due regimi di trattamento di 28 giorni.

I primi risultati mostrano che il 42 per cento dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di filanesib  ha risposto al trattamento, con il 5 per cento raggiungimento di una risposta parziale molto buona e il 37 per cento una risposta parziale. In particolare, il 30 per cento dei pazienti che erano refrattari a prima Velcade o Kyprolis hanno risposto al trattamento.

Secondo gli scienziati, la combinazione ha un profilo di sicurezza accettabile. 

Filanesib e Kyprolis: Fase 1i

Un altro studio ha mostrato i risultati di uno studio di Fase 1 di filanesib più Kyprolis in pazienti affetti da mieloma refrattario).

Lo studio ha incluso 20 pazienti con un'età media di 61 anni che avevano ricevuto una mediana di quattro precedenti linee di terapia. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza Velcade ed erano refrattari ad esso.

I pazienti hanno ricevuto dosi variabili di filanesib nei giorni 1, 2, 15, e 16, e 27 mg / m 2 di Kyprolis nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, e 16 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.

I pazienti hanno ricevuto 4 mg di desametasone nei giorni delle loro infusioni di Kyprolis, e iniezioni di fattori di crescita nei giorni 3 a 7 e 17 a 21 del ciclo di trattamento.

Nel complesso, il 37 per cento dei pazienti ha risposto al trattamento con 5 percento che ha raggiunto una risposta quasi completa e il 32 per cento una risposta parziale.

Secondo i ricercatori, la combinazione è stata ben tollerata con effetti minimi. La dose massima tollerata è stato fissato a 1,5 mg / m 2  di filanesib. Questa dose combinato con una dose di 27 mg / m 2  di Kyprolis è la dose raccomandata per gli studi futuri.

I linfociti T modificati sono la nostra nuova speranza (viene dall'ospedale San Raffaele)

Uno studio, condotto da un team multidisciplinare di ricercatori guidato dal Dott. Attilio Bondanza, responsabile dell’Unità di Immunoterapia delle Leucemie del San Raffaele (via Olgettina 60, Milano), e finanziato da AIRC, ha messo a punto una nuova strategia per combattere la leucemia mieloide acuta e il mieloma multiplo. La ricerca, a firma dei ricercatori del San Raffaele di Milano, è stata pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica Blood. Nel dettaglio:

I LINFOCITI: SONO LE CELLULE CHE CI DIFENDONO DALLE MALATTIE – I linfociti T  sono cellule del sangue aventi un ruolo chiave nello sviluppo delle risposte immunitarie.

In particolare, sono responsabili dell’immunità adattativa cellulo-mediata.

- Ogni linfocita è infatti specifico per un determinato antigene (piccolo frammento di una proteina), il cui riconoscimento, per esempio su una cellula infettata da un virus o su una cellula tumorale, può mediarne l’eliminazione selettiva.

- Nel nostro organismo è presente un ampio repertorio di linfociti, che riconoscono antigeni diversi e che, grazie alla loro specificità di riconoscimento, ci difendono da numerose malattie.

IL RICONOSCIMENTO DELLE CELLULE TUMORALI – Questo riconoscimento dipende da un recettore antigene-specifico presente sulla superficie del linfocita: ogni linfocita esprime un solo tipo di recettore, diverso da quello di tutti gli altri.

- E’ in questo modo che alcuni linfociti sono in grado di riconoscere antigeni espressi dalle cellule tumorali, moltiplicarsi e attaccare il tumore.

- Purtroppo però, i linfociti tumore-specifici sono molto rari e non riescono a combattere efficacemente la malattia.

LA MODIFICA PER IL POTENZIAMENTO DEI LINFOCITI  OPERATA DAL SAN RAFFAELE – Recentemente, studi clinici condotti negli USA hanno dimostrato l’efficacia di linfociti geneticamente modificati con dei recettori antigene-specifici chimerici derivati dagli anticorpi chiamati CAR (“chimeric antigen receptors”), in tumori del sangue a basso grado di malignità, come la leucemia linfatica cronica.

- I ricercatori del San Raffaele hanno sviluppato nei laboratori un recettore chimerico specifico per l’antigene CD44v6, espresso invece in tumori ad alto grado di malignità, come la leucemia mieloide acuta e il mieloma multiplo.

IL COMMENTO DELLA DR.SSA CASUCCI, PRIMA AUTRICE DELLA RICERCA – “Abbiamo isolato i linfociti da pazienti affetti da leucemia o mieloma e li abbiamo modificati geneticamente con il nostro CAR mediante vettori virali” afferma la Dr.ssa Monica Casucci, prima autrice del lavoro.

“Grazie all’espressione del CAR – aggiunge la Dr.ssa Casacci, – i linfociti si sono dimostrati dei killers tumorali molto più potenti, sia dei normali linfociti, che dell’anticorpo d’origine, dimostrandosi capaci di eliminare completamente i tumori dei pazienti in diversi modelli preclinici”.

IL COMMENTO DELLA DR.SSA BONINI, PIONIERE ITALIANO NELLA TERAPIA GENETICA DELLE LEUCEMIE – “I linfociti geneticamente modificati con il CAR sviluppato in laboratorio si sono dimostrati straordinariamente efficaci, e anche sicuri” ha commentato la Dr.ssa Chiara Bonini, pioniere italiano nel campo della terapia genica delle leucemie, che ha partecipato allo studio.

“Grazie alla co-espressione in questi linfociti di un gene suicida – ha spiegato la Dr.ssa, – cioè di un interruttore che ci permette di eliminarli quando vogliamo, in futuro sarà infatti possibile controllarne i potenziali effetti collaterali”.

LE CONCLUSIONI DEI DR. BONDANZA E CICERI: “PRESO L’INIZIO DELLA SPERIMENTAZIONE” – Concludono il Dr. Attilio Bondanza ed il Dr. Fabio Ciceri, primario del reparto di Ematologia e Trapianto di Midollo del San Raffaele: “Il prossimo traguardo sarà quello di iniziare al più presto, presso il nostro Centro, una sperimentazione clinica in pazienti affetti da forme aggressive di leucemia mieloide acuta e mieloma multiplo, con la speranza di poter curare definitivamente queste terribili malattie”.

CONTATTI DEI MEDICI – Di seguito i contatti con i medici che hanno condotto la ricerca:

- Tel. Segreteria Direzione Scientifica: 02 2643 4880 – 4093 – 4860

- tel. Dipartimento di ematologia: 02 26437703

- casucci.monica@hsr.it

- bonini.chiara@hsr.it

- bondanza.attilio@hsr.it

- fabio.ciceri@hsr.it

Uno studio della Mayo Clinic: l'ottima risposta a lungo termine per i pazienti di nuova diagnosi trattati con Revlimid e desametasone

ROCHESTER (Minnesota) - I risultati di un recente studio retrospettivo condotto presso la Mayo Clinic dimostrano che alcuni pazienti con mieloma di nuova diagnosi possono ottenere risposte profonde e il controllo della malattia a lungo termine attraverso un trattamento prolungato con Revlimid e desametasone.

Tra un ampio campione di pazienti che sono stati inizialmente trattati con Revlimid e desametasone dopo la diagnosi - e che non hanno subito un trapianto di cellule staminali presto - un quinto ha ricevuto la terapia a due farmaci per più di tre anni.

Quasi due terzi di questi pazienti che sono stati trattati per più di tre anni ha raggiunto almeno una risposta parziale molto buona al trattamento. Al contrario, meno di un quarto dei pazienti trattati per meno di tre anni ha raggiunto una risposta parziale molto buona.

I pazienti che sono stati trattati per più di tre anni hanno avuto meno probabilità di avere malattie ad alto rischio rispetto ai pazienti che sono stati trattati per un periodo di tempo più brevi, ma hanno anche impiegato più tempo per raggiungere la loro migliore risposta al trattamento rispetto ai pazienti trattati meno di tre anni con Revlimid-desametasone (6 mesi vs 4 mesi).

Secondo i ricercatori, la constatazione per quanto riguarda il tempo di risposta migliore è in linea con la ricerca precedente, che ha dimostrato che i pazienti con forme più aggressive di mieloma multiplo tendono a rispondere rapidamente al trattamento, ma hanno anche più probabilità di ricaduta.

Revlimid è uno degli agenti più comunemente usati per il trattamento di nuova diagnosi, così come per pazienti affetti da mieloma recidivo e refrattario.

Studi osservazionali precedenti hanno dimostrato che alcuni pazienti di nuova diagnosi sono in grado di raggiungere risposte a lungo termine con Revlimid, alcune delle quali durano per diversi anni.

Nell'attuale studio retrospettivo, i ricercatori hanno cercato di identificare le caratteristiche dei pazienti trattati con Revlimid e desametasone per un periodo di tempo prolungato.

I ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di un campione di 175 pazienti che sono stati diagnosticati con mieloma presso la Mayo Clinic tra il 2003 e il 2011.

Per essere inclusi nel campione, i pazienti dovevano ricevere lRevlimid e desametasone come trattamento iniziale dopo la diagnosi. I pazienti sono stati esclusi dal campione, tuttavia, se avevano ricevuto un trapianto di cellule staminali entro un anno dalla loro diagnosi.

Revlimid è stato somministrato alla dose di 25 mg al giorno per 21 giorni su un ciclo di 28 giorni.

Durante la prima parte del periodo coperto dallo studio, il desametasone (Decadron) è stato somministrato alla dose di 40 mg nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 del ciclo di 28 giorni. Successivamente nel periodo, tuttavia, la dose è stata ridotta a 40 mg a settimana.

L'età media dei pazienti era compresa tra 65 e 66 anni.

I ricercatori hanno diviso i pazienti in due gruppi in base a quanto tempo hanno ricevuto un trattamento con Revlimid e desametasone: meno di tre anni (81 per cento), e più di tre anni (19 per cento, o 33 pazienti). Il secondo gruppo è stato indicato come "responder a lungo termine" da parte degli studiosi.

I ricercatori hanno trovato che la percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale molto buona alla terapia Revlimid-desametasone era significativamente maggiore tra i responder a lungo termine rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la combinazione di due farmaci per meno di tre anni (64 per cento contro 22 per cento, rispettivamente).

È interessante notare che il tempo mediano alla risposta migliore è stato più lungo per i pazienti  a lungo termine (sei mesi), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento da meno di tre anni (quattro mesi).

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 102 mesi (8,5 anni). Nel complesso, il 94 per cento dei rispondenti a lungo termine erano vivi in un follow-up mediano di 56 mesi (4,7 anni).

I ricercatori hanno anche scoperto che i responder a lungo termine avevano più probabilità di avere malattie a rischio standard (64 per cento) rispetto ai pazienti che avevsno ricevuto il trattamento con Revlimid-desametasone da meno di tre anni (44 per cento).

Diciannove dei 33 dei pazienti a lungo termine (58 per cento) sono ancora in trattamento con l'associazione Revlimid-desametasone. Tra i 14  a lungo termine che hanno interrotto la terapia, solo un paziente lo ha fatto per ragioni relative agli effetti collaterali.

Quando i ricercatori hanno esaminato i dati dei pazienti che hanno ricevuto la terapia con Revlimid-desametasone per più di cinque anni, hanno trovato che l’83 per cento di questi pazienti ha raggiunto almeno una risposta parziale molto buona.

Inoltre, il tempo mediano per raggiungere la migliore risposta è stata ancora più a lungo nei "responders-a-lungo termine" che in pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Revlimid-desametasone da meno di cinque anni (nove mesi rispetto a quattro mesi, rispettivamente).

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Se le catene leggere sono libere veramente

Brutte notizie. Il Revlimid (lenalidomide) si è mangiato tutti (o quasi) i miei globuli bianchi e mi è stato sospeso. Sono barricato in casa per il rischio di fatali infezioni. E le catene libere sono adesso libere veramente...

I pazienti sovrappeso vivono più a lungo con il mieloma

SEOUL - In un recente studio condotto in Corea, i ricercatori hanno trovato che i pazienti affetti da mieloma che avevano un peso maggiore al momento della diagnosi avevano la sopravvivenza più lunga. I pazienti che erano sottopeso alla diagnosi, invece, avevano la sopravvivenza più bassA.

I risultati dello studio coreano sono simili a quelli riportati da un recente studio che ha esaminato il peso alla diagnosi e il suo impatto sulla sopravvivenza nei veterani americani con diagnosi di mieloma.

Nello studio coreano, i ricercatori hanno analizzato in modo retrospettivo i dati di 193 pazienti affetti da mieloma che sono stati diagnosticati nel 1998-2012 in un unico centro di trattamento. Per ciascun paziente, i ricercatori hanno dati che hanno permesso loro di calcolare l'indice di massa corporea del paziente (BMI) al momento della diagnosi. BMI è una misura di quanto si sia in sovrappeso o sottopeso. Esso viene calcolato in base al peso e all'altezza di una persona.

I ricercatori hanno diviso i pazienti nello studio in tre gruppi in base al loro indice di massa corporea al momento della diagnosi. Il primo gruppo era di pazienti che erano sottopeso (BMI inferiore a 20 kg / m ² ). Il secondo gruppo era pazienti che avevano un peso sano (BMI di 20 kg / m ² a 24,9 kg / m ² ). Il terzo gruppo era pazienti che erano in sovrappeso (BMI di 25 kg / m ²  o superiore). In particolare, la sopravvivenza mediana è stata di 26 mesi per i pazienti che erano sottopeso, 57 mesi per i pazienti con un peso sano, e 76 mesi per i pazienti che erano in sovrappeso al momento della diagnosi.

I ricercatori hanno anche scoperto che i pazienti nello studio che erano sottopeso al momento della diagnosi avevano livelli più bassi di emoglobina, alti livelli di calcio nel sangue, e alti tassi di insufficienza renale al momento della diagnosi rispetto ai pazienti nelle altre due categorie di peso. Tuttavia, anche quando i ricercatori hanno controllato per fattori quali l'età del paziente, lo stadio della malattia, il tipo di trattamento iniziale, e la risposta al trattamento iniziale, hanno ancora scoperto che essere sottopeso al momento della diagnosi ha avuto un statisticamente significativo impatto negativo sulla probabilità di sopravvivenza di un paziente

Nota bene: io sono sotto peso e sopravvivo con il mio mieloma da 12 anni..

La nuova frontiera del pomalidomide (Imnovid)

Più di venti presentazioni di studi che coinvolgono Pomalyst sono stati presentate alla riunione di quest'anno della Società Americana di Ematologia (ASH), che si è svolta il mese scorso.

Molte di queste presentazioni riguardavano la sperimentazione clinica di fase 3 che ha combinato Pomalyst (pomalidomide, Imnovid) con più basso dosaggio del cortisonico desametasone (Decadron) migliorando significativamente la sopravvivenza globale dei pazienti affetti da mieloma recidivo e refrattario rispetto al desametasone ad alte dosi da solo. Questo è lo studio che ha portato all'approvazione del pomalidomide in Europa (ma non ancora distribuito in Italia), dove è commercializzato con il marchio Imnovid ).

Un risultato fondamentale degli studi discussi di seguito è che Pomalyst sembra essere più efficace in alcuni pazienti affetti da mieloma recidivante di quanto si pensasse. Durante ASH, il Dr. Meletios Dimopoulos di Atene e il dottor Jesús San Miguel d di Salamanca, Spagna , hanno presentato i risultati finali dello studio di fase 3 che hanno posto a confronto il trattamento con Pomalyst più basso dosaggio desametasone al trattamento con alte dosi di desametasone da solo.

Lo studio ha incluso 455 pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati. Due terzi dei pazienti sono stati trattati con 4 mg di Pomalyst nei giorni da 1 a 21, più desametasone a basso dosaggio (40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22) di un ciclo di 28 giorni, mentre il restante terzo ha ricevuto alta dosi di desametasone (40 mg nei giorni 1 a 4, 9 a 12, e da 17 a 20) senza  Pomalyst.

L'età mediana era di 64 anni per coloro che hanno ricevuto Pomalyst più desametasone a basso dosaggio e 65 anni per coloro che hanno ricevuto alte dosi di desametasone da solo. I pazienti di entrambi i gruppi di trattamento avevano ricevuto una mediana di cinque  precedenti di terapia. Tutti avevano ricevuto prima Revlimid (lenalidomide) e Velcade il 75 per cento erano refrattari ad entrambi  e il 70 per cento aveva subito trapianto di cellule staminali.

Il tempo di follow-up mediano è stato di 15,4 mesi.

Il tasso di risposta complessiva è stato significativamente più alto per i pazienti trattati Pomalyst più desametasone a basso dosaggio rispetto ai pazienti trattati con alte dosi di desametasone. Tra i pazienti trattati con Pomalyst, 32 per cento ha risposto, con l'1 per cento con risposta completa, 6 per cento con una risposta parziale molto buona, e il 25 per cento con una risposta parziale. Tra quelli trattati con alte dosi di desametasone, 11 per cento ha risposto, con l'1 per cento che ha raggiunto una risposta parziale molto buona, e il 10 per cento una risposta parziale.

La durata mediana della risposta era di 7,5 mesi per quelli trattati con Pomalyst più desametasone a basso dosaggio e 5,1 mesi per quelli trattati con alte dosi di desametasone.

Ulteriori analisi dei risultati hanno dimostrato che i risultati erano migliori con Pomalyst più il trattamento desametasone a basso dosaggio, rispetto al solo desametasone, indipendentemente dalla storia del precedente trattamento. Inoltre, il tempo alla progressione durante il trattamento Pomalyst (4,6 mesi) era simile  al tempo della progressione sulla loro ultima terapia precedente 4,4 mesi).

I risultati hanno mostrato che Pomalyst più desametasone avevano migliorato la situazione libera da progressione e la sopravvivenza globale. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stato di 4,0 mesi per quelli trattati con Pomalyst e 1,9 mesi per quelli trattati con il solo desametasone. Allo stesso modo, la sopravvivenza globale mediana era di 13,1 mesi per quelli trattati con Pomalyst e 8,1 mesi per quelli trattati con il solo desametasone.

Un'altra analisi dello studio di fase 3 ha mostrato che Pomalyst più desametasone a basso dosaggio è benefico per i pazienti affetti da mieloma recidivo e refrattario di età superiore ai 65 anni.

I risultati per i pazienti oltre i 65 anni di età erano simili a quelli dei pazienti di 65 anni o più giovani, i pazienti che hanno ricevuto Pomalyst più desametasone a basso dosaggio hanno avuto tassi di risposta più elevati e la sopravvivenza globale libera da progressione più lunga rispetto ai pazienti che hanno ricevuto alte dosi di desametasone.

Secondo gli inquirenti, i loro risultati supportano Pomalyst più desametasone a basso dosaggio come opzione di trattamento standard per i pazienti affetti da mieloma recidivo e refrattario, indipendentemente dall'età.

Ixazomib, il killer del proteasoma, che alimenta le cellule del mieloma. Sta entrando nella Fase 3 della sperimentazione

Ixazomib si presenta come una pillola e quindi viene somministrato oralmente

OSAKA (Giappone) - Takeda Pharmaceutical Company Limited ha annunciato  la fase finale 1 e la Fase preliminare 2 dei risultati di uno studio che combina il nuovo MLN9708 sperimentale orale (ixazomib) somministrato due volte a settimana con lenalidomide e desametasone in pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo. MLN9708 è un inibitore orale del proteasoma, che viene studiato in mieloma multiplo e altri tumori maligni. E' un tipo di farmaco contro il cancro chiamato inibitore del proteasoma. I proteasomi sono enzimi presenti nelle cellule che aiutano la cellula ad abbattere le proteine vecchie o indesiderate. Queste proteine sono suddivise in aminoacidi che possono poi essere riciclati per produrre nuove proteine. Le cellule tumorali dipendono dal proteasoma per regolare la loro crescita e la sopravvivenza. Ixazomib interrompe la capacità delle cellule tumorali di sopravvivere bloccando il proteasoma e interrompendo il metabolismo delle proteine. Le cellule del mieloma sono unicamente sensibili a inibitori del proteosoma perché richiedono grandi quantità di proteina (chiamata proteina M), e hanno bisogno di questa funzione di riciclaggio per sopravvivere.ù

Ixazomib è nella stessa classe di farmaci di Velcade ® (bortezomib) ed è realizzato dalla stessa società. Ixazomib è considerato un inibitore del proteasoma di seconda generazione perché ha migliorato le caratteristiche e l'attività rispetto a Velcade. Inoltre, ixazomib è disponibile come una pillola mentre Velcade viene somministrato solo sotto forma di iniezione (sottocutanea o endovenosa). 

I ricercatori hanno riportato una risposta completa combinata a una risposta parziale molto buona (CR + VGPR) con un tasso del 76 per cento (46/62) e un tasso di 94 per cento di risposta globale (ORR, 58/62 di maggiore o uguale a risposta parziale). La risposta stringente completa (SCR) è stato raggiunto nel 75 per cento dei pazienti che hanno raggiunti CR. Nel complesso, gravi eventi avversi correlati al farmaco (SAE) sono stati riportati nel 28 per cento dei pazienti (18/64). Questi dati sono stati presentati allla 55 °  riunione annuale dell’ American Society of Hematology (ASH) a New Orleans.

"Questa studio tutto orale di  MLN9708, lenalidomide e desametasone ha generato alti tassi di risposta e maggiore profondità di risposta con proroga del trattamento nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi," ha detto Paul G. Richardson, MD, Dana-Farber Cancer Institute, Boston , MA."Questo è il primo inibitore del proteasoma completamente orale e i dati supportano la fattibilità e l'attività. Portare nuove terapie per i pazienti è un obiettivo importante, e la combinazione con MLN9708 orale ha il potenziale per diventare un altro modo per estendere l'inibizione del proteasoma. Sulla base dei dati di questo e di un altro studio di Fase 1/2, stiamo esplorando ulteriormente MLN9708 orale nel nostro programma di sviluppo di fase 3 TOURMALINE, usando un programma di un dosaggio una volta a settimana".

L'obiettivo primario della Fase 1 è stato quello di determinare la sicurezza, la tollerabilità, la dose massima tollerata, l'obiettivo primario della Fase 2 era quello di determinare i tassi di risposta (CR + VGPR) e valutare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità. In questa Fase i pazienti hanno ricevuto MLN9708, lenalidomide e desametasone per un massimo di 16 cicli di 21 giorni, seguita da MLN9708 di mantenimento fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti trapiantati ammissibili potrebbero subire raccolta di cellule staminali dopo almeno quattro cicli, e sospendere per il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) dopo almeno otto cicli. I principali risultati dello studio, che sono stati presentati da Paolo G. Richardson, MD, comprendono:

- Fase 1: - I pazienti hanno ricevuto MLN9708 3,0 mg (n = 7) e 3,7 mg (n = 7).

- Non ci sono stati eventi avversi per tossicità in entrambi i dosaggi di MLN9708.

- In base alla tollerabilità globale una dose fissa di 3,0 mg è stato raccomandato per la Fase 2.

- Gli eventi avversi più comuni correlati al farmaco sono stati: erusioni cutanee correlate (71 per cento, 10/14), neuropatie periferiche e affaticamento (64 per cento ciascuno, 9/14) ed edema periferico (50 per cento, 7/14).

Cinquantasette pazienti sono stati arruolati alla dose di 3,0 mg MLN9708. Il settantanove per cento (45/57) ha ricevuto almeno otto cicli e il 16 per cento (9/57) ha ricevuto almeno 16 cicli di trattamento. I dati preliminari hanno mostrato  risposte nel corso del trattamento al 93 per cento dopo quattro cicli.

Eventi avversi correlati al farmaco sono stati riportati nel 56 per cento dei pazienti (32/57), con eventi avversi che hanno oirtato a una riduzione della dose a 56 per cento (32/57) e la sospensione nel 12 per cento (7/57) dei pazienti che hanno riportato episodi avversi. Tra essi iperglicemia (9 per cento, 5/57), polmonite (7 per cento, 4/57) , trombocitopenia, diminuzione della conta dei linfociti, iponatremia, neutropenia e neuropatie periferiche (5 per cento ciascuno; 3/57).

C'è stata una morte a causa di arresto cardio-respiratorio, probabilmente un’embolia polmonare, evento come probabilmente correlato alla lenalidomide, e non a MLN9708 o a desametasone.

MLB9708 o Ixazomib è il primo inibitore del proteasoma orale che entrerà in Fase 3. Tre studi globale di Fase 3 studi sono in corso; TOURMALINE-MM1, indaga MLN9708 in combinazione con lenalidomide e desametasone in pazienti recidivati e / o refrattari, in pazienti con nuova diagnosi di MM che non sono ammissibili per il trapianto e in pazienti con recidiva o refrattaria amiloidosi di catena leggera (AL). Per ulteriori informazioni sul corso studi di Fase 3 si prega di visitare www.tourmalinetrials.com .

2014, inizia la mia battaglia contro le catene libere leggere

Inizio questo 2014 con la mia battaglia contro le catene leggere, in particolare quelle kappa. Per chi non lo sapesse, sono l’inequivocabile sintomo della presenza del mieloma multiplo. Strutturalmente, le nromali immunoglobiline sono composte da unità più piccole chiamate catene pesanti e catene leggere che insieme formano un complesso. Esistono 5 tipi di catene pesanti e due tipi di leggere (kappa e lambda).

Ogni plasmacellula produce solo un tipo di catena pesante e un tipo di catena leggera. Le catene pesanti e leggere sono prodotte separatamente all’interno delle plasmacellule e vengono assemblate formando così una immoglobulina completa.

Quando le catene leggere si uniscono alle pesanti, le catene leggere vengono indicate con il nome di catene leggere legate. Tuttavia, quando le catene leggere non sono attaccate alle pesanti, esse vengono chiamate catene leggere libere. Per ragioni sconosciute, le plasmacellule producono solitamente un numero maggiore di catene leggere rispetto a quelle richieste per formare un’immunoglobulina completa o proteina monoclonale. Le catene leggere in eccesso entrano nel sangue come catene leggere libere (non unite alle pesanti) e ciò avviene sia in condizioni normali sia nei soggetti affetti da moieloma, La quantità di catene leggere che viene prodotta è correlata all’attività del mieloma o alla crescita delle plasmacellule.

Se il medico sospetta un mieloma, valuterà la presenza di una proteina monoclonale anomala (proteina M). In persone affette da un particolare tipo di mieloma che produce solo catene leggere (il mio,  mieloma di Bence Jones) si osserva un aumento dei livelli di catene leggera kappa e lambda che dipende dal numero di catene keggere prodotte dal mieloma.

Le catene leggere prodotte dalle cellule del mieloma sono esclusivamente di tipo kappa e lamba. Quindi se le cellule del mieloma producono catene leggere di tipo kappa, conseguentemente aumentano nel sangue i loro livelli: ed è il mio caso.

Al momento della mia ricaduta, tre mesi fa le catene leggere kappa libere erano 1600. Iniziata la terapie con Revlimid, dopo il primo ciclo di 21 giorni, erano scese a 900. Questo è confortante: è considerata una buona risposta al trattamento, vuol dire che le cellule del mieloma vengono distrutte interrompendone la produzione e portando così a una diminuzione della loro concentrazione nel sangue.

Adesso ho cominciato il secondo ciclo di 21 giorni. Speriamo.