L'Agenzia europea per i medicinali accelera l'esame di IXAZOMIB, rivoluzionario inibitore orale delle cellule malate del #MIELOMA

OSAKA (Giappone) - Takeda Pharmaceutical Company Limited ha oggi annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha concesso una valutazione accelerata per ixazomib, un inibitore orale sperimentale del proteasoma per il trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato e/o refrattario. Il proteasoma è un complesso multiproteico presente all’interno delle cellule che controlla la stabilità di numerose proteine che regolano la progressione attraverso il ciclo cellulare e l'apoptosi , come cicline, chinasi ciclica-dipendente, tumor suppressor, e il fattore nucleare kB. Alterando la stabilità o l'attività di queste proteine gli inibitori del proteasoma rendono sensibili le cellule tumorali all'apoptosi che muoiono. L'EMA concede una valutazione accelerata per i farmaci potenzialmente importanti nell'ambito della sanità pubblica e, in particolare, per l'innovazione terapeutica. Takeda prevede di presentare una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per ixazomib nell'Unione europea (UE) nelle prossime settimane.

Nel 2014 Ixazomib ha avuto la designazione di terapia innovativa dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’amiloidosi (AL) recidivata e/o refrattaria. È anche il primo inibitore orale del proteasoma a entrare in uno studio clinico di fase 3.

Sono quattro gli studi clinici di fase 3 in corso a livello mondiale: Tourmaline-MM1 studia ixazomib vs placebo in combinazione con lenalidomide e desametasone nel MM recidivato e/o refrattario; Tourmaline-AL1 studia ixazomib più desametasone nei pazienti con amiloidosi AL recidivata o refrattaria; Tourmaline-MM2 studia ixazomib vs placebo in combinazione con lenalidomide e desametasone nei pazienti con nuova diagnosi di MM; eTourmaline-MM3 studia ixazomib vs placebo come terapia di mantenimento nei pazienti di nuova diagnosi di MM in seguito a terapia di induzione e trapianto autologo di cellule staminali.

La FDA Usa approva la combinazione Kyprolis-Revlimid per il #mieloma recidivato

WASHINGTON, 25 luglio - Ieri la Food and Drug Administration ha approvato carfilzomib (Kyprolis, Onyx Pharmaceuticals, Inc., una consociata Amgen) in combinazione con lenalidomide (reviimid) e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato che hanno ricevuto 1-3 linee precedenti della terapia.

 

L'approvazione si è basata su una dimostrazione di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in uno studio multicentrico che ha arruolato 792 pazienti con recidivo o refrattario mieloma multiplo dopo 1-3 linee di terapie precedenti. I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) per ricevere lenalidomide e desametasone con o senza carfilzomib per 18 cicli. Lenalidomide e Desametasone sono continuate in seguito fino alla progressione della malattia. 

 

Un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione, come determinato da un comitato di revisione indipendente, è stato dimostrato in tutti i sottogruppi esaminati, ma la grandezza dell'effetto del trattamento è stata ridotta nei pazienti con più elevato carico tumorale). 

 

L'analisi ad interim di sopravvivenza globale (OS è stata condotta allo stesso tempo. La differenza di OS non ha raggiunto il limite prespecificato di significatività statistica. Una risposta parziale è stato raggiunto dall'87% dei pazienti.

 

L'etichettatura rivista include nuove avvertenze e precauzioni per TEV, tossicità cardiaca, insufficienza renale acuta, tossicità polmonare e l'ipertensione. I maggiori rischi per la sicurezza, compresa la mortalità, è descritta per i pazienti anziani. 

 

Gli operatori sanitari devono tenere presente che la dose raccomandata per carfilzomib schema è stato rivisto per essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con lenalidomide e desametasone.

 

Informazioni complete sulla prescrizione, comprese le informazioni cliniche di prova, la sicurezza, il dosaggio, interazioni farmacologiche e controindicazioni è disponibile all'indirizzo: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/202714s009lbl.pdf

SCONFIGGERE il #mieloma con donatori non compatibili: si fa a PARMA

PARMA, 18 luglio - Sconfiggere le leucemie grazie a donatori (di midollo o di cellule staminali) non compatibili. A Parma dal 2012 nel reparto di Ematologia e centro trapianti midollo osseo sono stati eseguiti 30 trapianti di questo tipo, riferisce la Gazzetta di Parma. A giugno di quest'anno uno di questi interventi ha utilizzato una tecnica, sperimentata per la prima volta sull'uomo, i cui risultati saranno presentati in un convegno che fra il 4 e il 6 settembre porterà a Parma 50 relatori specializzati nel trapianto «aploidentico», ossia il trasferimento di cellule staminali in cui il donatore è un familiare solo parzialmente compatibile.

Franco Aversa, che dirige il reparto dal 2011, è stato fra i pionieri in Italia del trapianto incompatibile, che offre prospettive di guarigione a molti pazienti che non avevano altre alternative di cura, e che ha ampliato la fascia di età dei trapiantati.

«Di recente abbiamo operato un settantenne. Negli anni Novanta l'età massima di questi trapianti era di 40 anni», spiega Aversa. Che continua: «Su 100 pazienti, poco più di 20 hanno la possibilità di trovare un donatore geneticamente compatibile fra i familiari. E anche il registro dei Donatori volontari di midollo consente il trapianto solo ad un 20-30% di pazienti in lista di attesa. Il trapianto incompatibile amplia enormemente le opportunità e garantisce un tempismo cruciale».

Dei 43 trapianti eseguiti a Parma nel 2014, 30 sono stati autologhi (usando il midollo prelevato dal paziente stesso, opportunamente manipolato) e 13 allogenici (con midollo da donatore, o con staminali prelevate da cordone di sangue ombelicale). Di questi 13, la maggioranza da donatori non compatibili. «Il trapianto è una continua palestra di ricerca di nuove procedure per migliorare i risultati», spiega Aversa.

Il caso del 54enne operato a giugno - affetto da mieloma multiplo ad alto rischio, che aveva già eseguito un trapianto autologo e la chemio - è particolarmente innovativo perchè, spiega Aversa, «abbiamo usato le cellule staminali di una donatrice non compatibile, in questo caso una sorella, e le abbiamo manipolate in laboratorio con una tecnica complessa e lunga, circa dieci ore, per portarle a una qualità e quantità cruciali per il risultato. Questo ha garantito una tollerabilità al 100%, che ha reso inutile la terapia immunosoppressiva a lungo termine».

L'infusione di cellule è avvenuta il 3 giugno e il paziente è stato dimesso il 30 giugno. È presto per parlare di guarigione, ma l'uomo sta bene: le cellule hanno attecchito, gli effetti collaterali sono stati minimi ed è stata necessaria una dose minima di chemio. Anche di questa nuova tecnica - approvata dall'Aifa e in corso di brevettazione negli Usa - si parlerà nel congresso che Aversa ha voluto a Parma, e al quale parteciperanno un centinaio di professionisti internazionali.

DARATUMUMAB, in USA si allarga il programma di sperimentazione per i malati di MIELOMA

WASHINGTON, 8 luglio - Un nuovo programma è stato avviato che renderà più facile per i pazienti con mieloma multiplo recidivato negli Stati Uniti di essere trattati con il farmaco sperimentale daratumumab . Il daratumumab oltre a mostrarsi efficace nel trattamento del mieloma multiplo si è dimostrato anche sicuro e ben tollerato. Daratumumab appartiene a una nuova classe di farmaci, quella degli anticorpi monoclonali diretti contro la proteina di superficie CD38. 

Johnson & Johnson (NYSE: JNJ), che sta sviluppando daratumumab in collaborazione con la società di biotecnologia danese Genmab, ha avviato un "programma esteso di accesso" - un particolare tipo di studio clinico - peri ampliare le opportunità di trattare i pazienti affetti da mieloma con il farmaco.

Il programma dovrebbe rimanere in vigore fino a quando una decisione arà presa dalla Food & Drug Administration (FDA) per quanto riguarda la domanda di immissionesul mercato di un  nuovo farmaco  dellaJohnson & Johnson con il  daratumumab. Una decisione della FDA sulla domanda potrebbe essere presa entro il 31 marzo 2016).

 Il nuovo programma di accesso allargato è destinato a completare gli studi esistenti sul daratumumab in modo che i pazienti affetti da mieloma recidivo abbiano accesso al farmaco prima della decisione della FDA sulla domanda di approvazione.

I pazienti nel programma di accesso allargato saranno in grado di essere trattati con daratumumab finché esse rispondono al farmaco, o fino a quando sperimenteranno gli effetti collaterali che precludono un ulteriore trattamento con il farmaco, o fino a quando il programma sarò interrotto.

Daratumumab è l'unica terapia del mieloma, tuttavia, che i pazienti possono ricevere mentre stanno partecipando al programma. Il trattamento combinato con altre terapie del mieloma, tra cui steroidi come il desametasone (Decadron) o prednisone , non è consentita mentre un paziente partecipa al programma, ad eccezione di piccole dosi di steroidi per impedire, ad esempio, le possibili reazioni alle infusioni di daratumumab.

Requisiti di idoneità per il programma

Per beneficiare del programma di accesso allargato, pazienti affetti da mieloma devono aver manifestato una progressione della malattia sul loro regime di trattamento in corso o dopo la loro più recente terapia del mieloma. In particolare, i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con almeno un farmaco dalla classe inibitore del proteasoma di terapie - che include Velcade (bortezomib) e Kyprolis (carfilzomib) - e almeno un farmaco dalla classe immunomodulatoria di terapie - che comprende Revlimid ( lenalidomide), Pomalyst (pomalidomide, Imnovid), e talidomide (Thalomid).

I pazienti devono avere anche un totale di almeno tre "linee di terapia" per partecipare al programma. Un singolo "linea di terapia" spesso equivalente a un singolo regime di trattamento. Tuttavia, quando un paziente riceve due o più regimi di trattamento come parte di una sequenza programmata di terapie, i regimi multipli sono considerate un sola linea di terapia. Questo è il caso, per esempio, quando un paziente riceve un regime di combinazione di due o tre farmaci come terapia iniziale per il mieloma multiplo e quindi subisce subito un trapianto di cellule staminali dopo il trattamento iniziale. La terapia iniziale e il successivo trapianto sono considerati una singola linea di terapia.

Ci sono alcune restrizioni della partecipazione del programma in relazione ai potenziali effetti collaterali daratumumab. Pazienti affetti da mieloma non possono prendere parte al programma, ad esempio, se hanno la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), che ha abbassato la loro funzione polmonare di oltre il 50 per cento, o se hanno avuto l'asma persistente moderata o grave negli ultimi due anni .

Ulteriori informazioni sul programma e Daratumumab

Il programma di accesso allargato viene offerto attraverso centri di trattamento del mieloma in 48 diverse sedi negli Stati Uniti senza alcun costo per i pazienti o per le loro compagnie di assicurazione. Ci saranno probabilmente altri oneri, tuttavia, per le quali i pazienti e / o le loro compagnie di assicurazione saranno responsabili, quali le spese di infusione e test di laboratorio.

Daratumumab è un anticorpo monoclonale che si lega ad una proteina nota come CD38, che si trova comunemente sulla superficie delle cellule di mieloma. Una volta collegato a una cella mieloma, daratumumab poi attacca cellula, mentre anche segnala al sistema immunitario del paziente di agire contro le cellule.

Altri due anticorpi monoclonali CD38 sono anche in fase di sviluppo come potenziali terapie mieloma: SAR650984  e  MOR202 . Inoltre,  elotuzumab , un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio una proteina diversa trovato su cellule di mieloma, è anche istudiato come potenziale terapia del mieloma.

Gli esperti europei hanno detto un primo sì a PANOBINOSTAT, inibitore delle plasmacellule del mieloma

LONDRA, 28 giugno - Gli esperti europei del Chmp  (il comitato presso l'Agenzia europea per i medicinali che è responsabile della preparazione dei pareri su questioni riguardanti i medicinali per uso umano) hanno dato parere positivo all’approvazione di panobinostat in combinazione con bortezomib e desametasone in pazienti adulti con mieloma multiplo, già precedentemente trattati. Sviluppato da Novartis, una volta approvato in via definitiva sarà messo in commercio con il marchio Farydak.

Inibendo gli enzimi noti come istoni deacetilasi (HDAC), panobinostat può rallentare l'eccessivo sviluppo delle plasmacellule nei pazienti con mieloma multiplo o procurare la morte delle cellule tumorali.

Panobinostat è il primo inibitore di HDAC ed è già stato approvato dall’Fda per il trattamento del mieloma multiplo. È destinato ai pazienti che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie standard, tra cui bortezomib e un agente immunomodulante. Dovrà essere impiegato in combinazione con bortezomib e desametasone.

La domanda di registrazione si è basata sui dati dello studio di fase III PANORAMA-1 (PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA), nei quali l’aggiunta di panobinostat ha prodotto un aumento di 7,8 mesi della sovravvivenza libera da progressione (PFS) (12,5 vs 4,7).

PANORAMA-1 è uno studio registrativo di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto per valutare panobinostat in combinazione con bortezomib e desametasone contro bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo in recidiva o recidivato e refrattario che hanno fallito su almeno un precedente trattamento. Lo studio condotto su 768 pazienti ha avuto luogo in 215 centri di sperimentazione clinica diventando così il più grande studio di registrazione globale per il mieloma multiplo mai condotto fino ad oggi.

L'endpoint primario dello studio era la PFS. I dati per la sopravvivenza globale, la chiave endpoint secondario dello studio, non sono ancora maturi. Altri endpoint secondari comprendono il tasso di risposta complessiva, la durata della risposta e della sicurezza.

Panobinostat è un potente inibitore pan-DAC che rappresenterà un trattamento appartenente a una nuova classe di farmaci per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o recidivato e refrattario. Come regolatore epigenetico, il farmaco può contribuire a ripristinare la programmazione cellulare nel mieloma multiplo.

Il mieloma multiplo è un tumore maligno delle plasmacellule, un tipo di globuli bianchi presenti nel midollo osseo, il tessuto molle responsabile della produzione del sangue e che è contenuto nella cavità della maggior parte delle ossa.

VORINOSTAT, sperimentato nuovo medicinale da somministrare dopo il TRAPIANTO

COLUMBUS (0hio) - Un studio di fase I ha trovato che il trattamento in combinazione con lenalidomide e vorinostat, un inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC-I), può essere efficace come terapia di mantenimento nei pazienti con mieloma multiplo che hanno subito trapianto autologo. "Il nostro studio è il primo a indagare su HDAC-I ma pone pone le basi per confrontare regimi multidrug nella cornice randomizzata nei confronti di lenalidomide in monoterapia," ha scritto Douglas W. Sborov, dell’Università dello Stato dell'Ohio assieme a colleghi del British Journal of Hematology. 

Lenalidomide è attualmente la terapia post-trapianto standard utilizzata per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo.

Secondo lo studio, “negli ultimi anni, l'importanza della modifica epigenetica nell'iniziazione, la proliferazione, la sopravvivenza e la progressione delle cellule tumorali è salita alla ribalta". Pertanto, in questo studio, Sborov e colleghi hanno cercato di testare vorinostat, un farmaco usato per trattare il linfoma cutaneo a cellule T, in combinazione con lenalidomide in pazienti che si erano sottoposti a trapianto per il mieloma. A sedici pazienti è stato dato vorinostat iniziando dal  giorno 90  daltrapianto di cellule staminali ematopoietiche per successivi giorni da 1 a 7 e da 15 a 21, e un mg di lenalidomide è stato somministrato a 10 giorni da 1 a 21, sia su un ciclo di 28 giorni.

Secondo i ricercatori, questo trattamento combinato è stato ben tollerato in tutti i 16 pazienti. Dopo 12 mesi, la dose media di lenalidomide era di 5 mg e vorinostat era di 200 mg.

"Considerando che la maggior parte dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose e che la dose mediana di vorinostat e lenalidomide ad 1 anno erano 200 mg e 5 mg, rispettivamente, è probabile che la dose più ben tollerata di vorinostat includa vorinostat 200 giorni mg da 1 a 7 e da 15 a 21 di un ciclo di 28 giorni ", hanno scritto i ricercatori. "Infatti, nei pazienti trattati con una dose di 200 mg (coorte 1), tutti e tre i pazienti avevano un miglioramento della loro risposta post-trapianto, due dei quali hanno raggiunto risposta completa”.

Durante il primo ciclo di trattamento, le tossicità più comuni sono stati citopenie, disturbi gastrointestinali e affaticamento. Nel complesso, le tossicità più comuni sono stati neutropenia (14,4% dei pazienti totali), affaticamento (13,5%), leucopenia (12,7%), trombocitopenia (11,9%), linfopenia (11,0%), diarrea (9,3%), anemia (8,5% ), ipopotassiemia (7,6%), rash (5,9%) e nausea (5,1%).

Terapie antimieloma con le cellule T, nuovi successi in Pennsylvania

CHICAGO, 6 giugno - Il recettore per l'antigene CD1 mirato  (CAR) attraverso la terapia delle cellule T CTL019 si è dimostrato positivo nella prova iniziale di attività e di sicurezza nei pazienti con mieloma multiplo refrattario, secondo i dati presentati al meeting annuale 2015 ASCO a Chicago.

"Questi primi risultati suggeriscono che CTL019 e trapianto autologo in pazienti con mieloma sono sicuri e fattibili," ha detto l'autore Alfred L. Garfall, MD, dal Abramson Cancer Center presso l'Università della Pennsylvania, durante la sua presentazione. "Abbiamo visto la prova di beneficio clinico di 3 su 4 pazienti con più di 100 giorni di follow-up."

Tradizionalmente, CD19 non è stato considerato un obiettivo per i trattamenti nel mieloma multiplo, a causa dei bassi livelli di espressione sulle cellule dominanti. Tuttavia, i ricercatori hanno ipotizzato che la positività di CD19 sui sottoinsiemi minori e i molto bassi livelli di espressione CD19 sulle cellule dominanti possano essere sufficiente per ottenere risposte.

Nello studio in corso, i pazienti hanno ricevuto alte dosi di melfalan con trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT), seguita da 12 a 14 giorni dopo da un infuso di 1 a 5x107 cellule CTL019. Tutti i pazienti avevano progredito entro 1 anno dal ricevimento ASCT precedente. I dati primari dello studio erano la sicurezza e la fattibilità, con misure di esito secondarie incentrate sulla risposta.

Al momento dell'analisi, 5 pazienti erano valutabili con trattamento maggiore di 60 giorni . Due altri pazienti avevano ricevuto CTL019 più di 3 settimane prima l'analisi e 3 pazienti stati in attesa di trattamento. La maggior parte dei pazienti aveva caratteristiche ad alto rischio e avevano ricevuto diverse linee precedenti di terapia.

"Non abbiamo osservato alcuna significativa tossicità attribuibile a CTL019", ha detto Garfall. "Abbiamo avuto solo un fallimento di produzione, in modo che la produzione di cellule T CAR in questa popolazione di pazienti sembra fattibile."

CTL019 ha dimostrato l'efficacia promettente in un certo numero di impostazioni per pazienti con neoplasie ematologiche, compresi quelli con leucemia linfoblastica acuta (ALL). Nel mese di luglio 2014, ha ricevuto una designazione come terapia svolta dalla FDA per un potenziale trattamento per i pazienti pediatrici e adulti con recidiva / refrattaria.